二陈汤加减治疗肺部恶性肿瘤*

李志明，胡凯文，张可睿，范毅南，王子卿，王玥慧，张燕娜，王芬

1.北京中医药大学，北京 100029； 2.北京中医药大学东方医院，北京 100078； 3.山西中医药大学，山西 太原 030024

肺癌是当今世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1-2]。流行病学调查显示，目前肺癌的发病率以每年26.9%的速度增长，每10～15年肺癌患者的人数就会增加一倍；在过去30年间，肺癌的死亡率上升高达46.5%[3]。尽管针对肺癌的各类化疗药、靶向药、免疫抑制剂等不断问世，肺癌的发病率与死亡率仍未得到明显遏制，不能手术的局部晚期肺癌患者5年生存率仅有15%[4]。肺癌作为亟需攻克的难题之一，引起了肿瘤界的广泛关注。

王沛为北京中医药大学东方医院教授、主任医师、博士生导师、首都国医名师，第四批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师。王沛教授从事中医药防治恶性肿瘤工作30余年，重视从病因病机出发，探究恶性肿瘤的本质；在肺癌防治方面，辨治经验丰富，临床疗效显著，患者认可度高。吾师王芬教授继承其学术思想，善于从痰证论治肺部恶性肿瘤，临床应用二陈汤加减化裁施治，患者多有获益。受两位前辈启发，笔者概述了王沛教授从中医角度对肺癌病因病机的认识，以及其“痰证论治肺癌”的辨证思维；并总结王芬教授应用二陈汤防治肺癌的临床观察与实验研究，客观阐释中医痰证学说与恶性肿瘤发展、转移的相关性，论证二陈汤作为基础方治疗肺部恶性肿瘤的可行性。

1 病因病机

中医学认为，肺为“华盖”，居于胸腔之中，覆于五脏之上，为五脏之长。从形态结构看，其“虚如蜂窠”“熟而复沉”，为“清虚之体”，具有“主气司呼吸”“主宣肃”“主行水”等生理功能。王沛教授指出，肺脏独特的形态结构和生理功能，使其存在痰证的易感性。

肺为清虚之体，“空空如也”，故最易受“有形实邪”侵袭。王沛教授认为，肺脏与自然界天气相通，外感六淫邪气袭肺，最易“生痰停饮”而致病。诸有形实邪之中，又以痰浊最为多见。

肺主气，司呼吸。肺脏通过主司呼吸运动，来调畅全身气机的升降出入。若六淫邪气袭肺，干扰肺脏的呼吸运动，则全身气机升降失常，易出现气郁、气滞、气结、气逆等变证。气能行津、布津，若气机郁滞结逆，则津液不能正常敷布，停留于局部而变生痰证、饮证。肺主宣发与肃降。肺气宣发津液至皮肤腠理，以调节汗液排泄；肃降津液至肾脏，以促进尿液生成。若肺失宣发，则汗液不得正常排泄；肺失肃降，则尿液不得正常生成。水液结聚停留于内而难以外泄，则易并发痰饮、水肿等变证。基于此，王沛教授有如下认识：肺脏“以通为补”，肺气一旦郁滞不通，最易引发“痰证”这一变证。故化痰法当是调畅肺气、改善肺脏生理功能的基本治法。

肺主行水，为水之上源，具有通调水道的关键作用。《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气……上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”。若肺主行水功能失常，则水道不得通调、水精不得输布，流窜四散于五经而变生他病。王沛教授认为，痰邪走窜不定的致病性即基于此。肺脏行水无权，则全身津液运行失常，结聚而生痰邪。痰邪随五经流窜四散，走窜于何处则何处致病。王沛教授认为，痰邪的流窜性可能与肺癌细胞转移有着重要的关系。

综上所述，王沛教授从肺脏的生理功能出发，提出肺脏具有痰证易感性。各种致病因素侵袭肺脏，易出现以“痰证”为基本证候的常见临床变证。追本溯源，治疗肺部疾患若从“痰证”着手，当可取得较好的临床疗效。

笔者总结王沛教授关于肺癌发病机制的论述，可归纳为：各种病因影响下，肺脏生理功能失调，气血津液运行失常，产生以“痰邪”为主的常见病理产物，以及“痰证”为主的基本病理变证。病理产物蕴结于肺脏组织，日久渐积难消而恶变，发展为肺癌。

2 “从痰证论治肺癌”的临床及实验研究

2.1 痰证是肺癌的基本证候中医古籍中尚无“肺癌”这一病名的记载，根据其典型的临床表现，可归属于中医学的“肺积”“息贲”范畴。《难经·论五脏积病》云：“肺之积，名息贲，在右胁下，复大如杯，久不已，令人洒淅寒热，喘咳，发肺壅。”《素问·奇病论》云：“病胁下满气上逆，二三岁不已……病名曰息积。”《济生方》云：“息贲之状，在右胁下，复大如杯……喘息奔溢，是为肺积。”历代医家对“肺癌”的成因亦做了详细的论述。清代沈金鳌在《杂病源流犀烛》中云：“邪积胸中，阻塞气道，气不得通，为痰……皆邪正相搏，邪气胜，正不得制之，遂结成形而有块”，认为痰邪是肺积的重要致病因素，并认为“痰之为物，流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有”，从病因学阐释了肺癌易发生全身转移的机理。元代朱丹溪在《丹溪心法》中也提到：“凡人身上、中、下有块者，多是痰。”根据各医家的论述，结合肺脏的生理特性，可得出推论：肺癌的形成与痰证密切相关，痰证是肺癌的基本证候。

王芬教授对中晚期肺癌的中医证候进行了系统的研究。其通过聚类分型发现，痰证是肺癌最主要的中医证候[5]，证实了上述推论。基于此，结合王沛教授临证经验，根据中医辨证论治原则，化痰法应当是肺部恶性肿瘤最基本的治疗原则。

2.2 二陈汤是治疗痰证的经典方剂二陈汤出自宋代《太平惠民和剂局方》：“治痰饮为患，或呕吐恶心，或头眩心悸，或中脘不快，或发为寒热，或因食生冷，脾胃不和”。原方用“半夏(汤洗七次)、橘红各五两、白茯苓三两、甘草(炙) 一两半”，用法为“上为呚咀，每服四钱，用水一盏，生姜七片，乌梅一个，同煎六分，去滓，热服，不拘时候”。此方虽出自宋代，但清代张璐《张氏医通》中提到：“此方可追溯至《黄帝内经》与《金匮要略》，根据《灵枢·邪客》中半夏汤及《金匮要略》中的小半夏汤、小半夏加茯苓汤等方而出，加甘草、橘红行气，乌梅收津，生姜豁痰，乃理脾胃、治痰湿之专剂也”。元代朱丹溪《金匮钩玄·痰》中云：“二陈汤，一身之痰都能管，如在下，加下引药，如在上，加上引药”。《丹溪心法附余》指出：“二陈汤为治痰之主药也”“此方补脾则不生湿，燥湿渗湿则不生痰，利气降气则痰消解，可谓体用兼赅，标本两尽”。《医方集解》云：“治痰通用二陈”。

从二陈汤方解看，君药半夏辛温性燥，功善燥湿化痰，和胃降逆；《药性论》云：“半夏能消痰涎，开胃，健脾，止呕吐，去胸中痰满，下肺气，主咳结……能除瘤瘿气。”《得配本草》云：“半夏为除湿化痰、开郁止呕之圣药。”《本草蒙筌》云：“半夏总主诸痰。火痰黑，老痰胶……寒痰清，湿痰白……风痰卒中昏迷……痰核延生肿突……”半夏为化痰之佳品，可通治各种痰证。臣药橘红性辛苦温，功善理气健脾、燥湿化痰。《药品化义》云：“(橘红)入肺脾，主一切痰病，功居诸痰药之上”，评价了橘红的化痰效果。《本草蒙筌·果部》云：“新采者名橘红，久藏者名陈皮，气味辛烈，痰食气壅服妙”，认为久藏陈皮化痰疗效更著。君臣二药相配，皆选陈久者为佳，取其无过燥之弊，燥湿化痰而不伤阴。“二陈”之名即由此而来。佐药茯苓性甘淡平，功善健脾利水渗湿。《本草易读》云：“(茯苓)健胃暖脾，利水燥湿，泄饮消痰……破气结，利水道，消水肿”。《世补斋医书》云：“茯苓一味，为治痰主药。痰之本，水也，茯苓可以行水；痰之动，湿也，茯苓又可行湿”。选用健脾渗湿之茯苓，旨在顾护“生痰之源”，使湿无所聚，痰无由生。加生姜以助半夏化痰降逆，又制半夏之毒；少许乌梅收敛肺气，以防燥散伤正。甘草为使药，健脾和中，调和诸药。

综上可知，二陈汤的用药辨证思路旨在理气健脾、燥湿化痰，药少而力专，为治疗痰证的经典方剂，这与肺部恶性肿瘤“痰证”的病理本质相契合，符合中医辨证论治原则。

2.3 二陈汤通过调节细胞免疫防治肺部恶性肿瘤张海燕等[6]通过临床观察发现，二陈汤可有效提高肺癌患者的生活质量，改善功能(如躯体功能、角色功能、认知功能等)，缓解临床症状(如消化道症状、呼吸道症状、疼痛等)。王芬教授认为，二陈汤可能对肺癌患者的免疫功能产生积极的正向调节作用。基于此，王师对中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的细胞免疫进行进一步研究。结果发现，NSCLC患者的T淋巴细胞亚群值较健康人明显更低，提示该类患者的细胞免疫功能差，对疾病的抵御能力较弱，存在疾病易感性。李志明等[7]进行二陈汤干预中晚期NSCLC患者的前瞻性研究，在给药前后对T淋巴细胞亚群表达情况进行指标量化，治疗前后检测结果对比显示：治疗后CD3+、CD4+、CD4/CD8的表达水平较治疗前明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示二陈汤可有效提高中晚期NSCLC患者的细胞免疫功能，对防治肺癌进一步发展具有积极的意义。张弘[8]对二陈汤提高细胞免疫的微观调控机制展开进一步研究。结果发现，二陈汤参与免疫调节的靶点可能在CD4+T淋巴细胞上，其调控机制可能是二陈汤干预I型辅助性T细胞(Th1)、II型辅助性T细胞(Th2)分泌IL-2、IL-10 等细胞因子，同时抑制Th17的表达。

《黄帝内经》云：“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。二陈汤可改善肺癌患者的细胞免疫功能。患者正气足，则抗邪、祛邪能力强，肿瘤不容易发生发展。故二陈汤在增强肺癌患者体质、改善肿瘤内环境方面具有肯定的临床价值。

2.4 二陈汤可提高肺癌铂类化疗方案的疗效王芬教授通过临床观察发现，二陈汤加减方配合肺癌铂类化疗方案具有良好的临床疗效，在控制原发病灶、减轻化疗后副反应、提高患者生活质量方面具备一定治疗优势。李金泽[9]研究证实，二陈汤加减方可降低铂类化疗药引起的免疫抑制或免疫损伤，能起到促进免疫损伤修复的作用。二陈汤加减方可减轻肺癌化疗后患者的临床症状，如呼吸困难、咳嗽、咯血等，同时提高患者的生活质量，降低肿瘤标志物NSE的表达。二陈汤配合肺癌一线化疗方案，在保证化疗效果的同时，可减轻患者的痛苦，符合我院胡凯文教授提出的“肿瘤绿色治疗模式”[10]。

2.5 二陈汤对肺癌转移具有抑制作用肿瘤转移是恶性肿瘤的特征和标志，也是肿瘤临床防治必须面对和亟待解决的一大难题。约2/3肺癌患者确诊时已发生远处转移，失去手术机会。即使分期较早的肺癌患者，及早给予手术治疗，多数仍会在术后出现肿瘤复发及转移[11]。受王沛教授“痰邪”理论启发，王芬教授认为，肿瘤的转移需要具备两个条件：一是肿瘤细胞发生扩散；二是肿瘤细胞在新的部位停留。痰的流窜性正好与这两点相契合，故痰浊内阻应是肺癌发生转移的重要条件。

内皮细胞黏附分子(ICAM-1)的表达与肺癌转移呈正相关性，其在肺癌病程进展、转移与预后判断方面，具有潜在的诊断价值与指导意义。王芬教授等[12]设计了相关动物实验，应用二陈汤干预ICAM-1高表达的肺癌A549细胞。结果发现，二陈汤可有效抑制ICAM-1的表达，且给药时间越长，抑制作用越明显，提示二陈汤可通过干预 ICAM-1 的表达来发挥抑制肺癌转移的作用。王芬等[13]对二陈汤抑制肺癌转移的分子机制进一步挖掘探索，发现其可能的干预机制是通过阻断p38/MAPK信号通路，抑制ICAM-1的表达，从而实现对肺癌转移的调控。这说明了化痰法在防治肺癌转移方面的确切作用。

3 小结

古人素有“百病多由痰作祟”“怪病多痰”的病因学认识。针对瘰疬瘿瘤、癥瘕积聚，古人有“顽痰死血，遂成窠囊”的学术观点，并提出“疑难怪病，从痰论治”的学术思想。临床从“痰”论治肿瘤，亦是历代医家的共识。王沛教授从肺的生理特性出发，认为肺具有痰证的易感性，痰证当是肺部恶性肿瘤的基本证候。受王沛教授启发，吾师王芬选择化痰的经典方剂二陈汤作为基础方应用于肺癌的防治中，并开展相关临床及实验研究，以客观证实其有效性。王芬通过回顾性研究发现，痰证是中晚期肺癌最重要的中医证候。二陈汤可有效提高肺癌患者的细胞免疫功能，通过调节T淋巴细胞亚群的表达情况实现干预作用；二陈汤可有效降低肺癌铂类化疗药物的免疫抑制等毒副反应，促进免疫损伤修复；二陈汤可通过阻断p38/MAPK信号通路，抑制ICAM-1 表达，发挥抑制肺癌细胞转移的作用；二陈汤可减轻肺癌患者的临床症状，提高化疗后的生活质量。综上，临床以二陈汤为基础方加减治疗肺部恶性肿瘤具有可行性。针对其深入的分子机制，尚有待进一步探索与研究，以期更好地指导临床。