药物治疗糖尿病性勃起功能障碍的研究进展

于文杰 金勇君（审校）

滨州医学院烟台附属医院内分泌科 264100

男性勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是指阴茎持续不能达到或维持足够的勃起以完成满意的性生活的现象，病程常持续3 个月以上。研究认为，患有糖尿病的ED的发病率是没有糖尿病患者的3 倍［1-2］。糖尿病患者发生ED 的过程涉及多种病理生理因素，包括氧化应激、晚期糖基化终产物的产生、多元醇途径的激活、神经生长因子的缺乏、蛋白激酶C 的功能障碍等，保守药物治疗仍是糖尿病男性勃起功能障碍（DMED）的初始及关键步骤，近年来，药物治疗不再局限于对症治疗，而是基于DMED 的发病机制采用了创新的手段发展出来的综合治疗方法，使DMED 的治疗取得显著进展。本文就治疗DMED 的药物种类及不同给药方式进行综述。

1 口服药物治疗

1.1 5 -磷酸二酯酶抑制剂（PDE5-Is） 1998 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准枸橼酸西地那非（sildenafil）进入临床，自此之后，其他PDE5抑制剂药物如伐地那非、他达拉非、阿伐那非等相继出现，并作为一线药物治疗ED［3］。其主要的作用机制为通过阻断cGMP 来松弛阴茎海绵体平滑肌，从而增强勃起功能，除外，PDE5抑制剂对糖尿病患者控制血糖及调节血脂异常等方面也发挥重要作用，但其与α 受体阻滞剂联合应用时，可能发生低血压，其他不良反应包括头痛、消化不良、潮红和视力障碍等。目前欧盟国家批准作为有效治疗药物共7种，其中包括西地那非（sidenafil）、他达拉非（tadalafil）、伐地那非（vardenafil）、阿伐那非（avanafil）4 种，另外两种，乌地那非（udenafil）和米罗那非（mirodenafil）仅批准在韩国使用，创新型PDE5-Is-TPN 729MA仍在临床试验阶段。

1.2 5 -羟色胺受体激动剂 曲唑酮（Trazodone），一种四环类非典型抗抑郁药，其代谢物可激动5-羟色胺受体（5-HT2C）促进勃起功能。古老的研究认为，其在改善糖尿病继发勃起功能障碍方面有较好的疗效［4］，最常见的不良反应包括嗜睡、视力模糊，并且会引起异常勃起，由于其作用及安全性有限，故临床上暂未将其作为DMED 的主要治疗药物。

1.3 醛糖还原酶抑制剂 多元醇途径的增加在糖尿病性勃起功能障碍的发病机制中起重要作用，肌醇的耗竭会降低Na/KATPase 活性，并导致糖尿病神经病变，依帕司他作为醛糖还原酶（AR）的抑制剂，也是多元醇途径的限速酶，因其能够增加神经纤维的数量及直径，已被应用于临床来改善糖尿病周围神经病变。已有研究表明，在AR基因敲除小鼠中，一氧化氮生成的重要酶——神经元型一氧化氮合酶（nNOS）上调，任何影响来自神经末梢或血管内皮细胞的NO的形成因素均有可能影响阴茎平滑肌的松弛，进而减少流入海绵体的血液流量，最终导致勃起功能障碍［5］。Yang BB 等［6］研究表明，与对照组相比，依帕司他治疗后大鼠阴茎背神经中nNOS的表达明显升高，提示依帕司他可提高nNOS 的水平，促进大鼠阴茎的神经纤维的再生，这在以往的研究中尚未见报道，但目前只在动物实验中进行了实验，血管和氧化应激的作用尚待证实。

1.4 α2受体阻滞剂 有限的研究认为育亨宾可作为治疗糖尿病性勃起功能障碍的一种有前途的药物，因其中含有丰富的生物碱——Yohimbine，它可阻断α2受体，扩张阴茎动脉，增加阴茎海绵窦血流量。在非器质性ED 患者的研究显示，与安慰剂相比，育亨宾改善勃起障碍具有一定的疗效，且有效率可控制在34%～73%。其最常见的不良反应包括焦虑、震颤、心悸和高血压等，由于其危险性较强，目前临床上并未广泛应用。

2 海绵体内注射（ICI）

海绵体内注射药物可作为重症男性勃起功能障碍、糖尿病相关性的勃起功能障碍或对PDE5 抑制剂不敏感的患者及海绵体神经损伤和根治性前列腺切除术后患者的二线治疗手段。其机制主要通过增加肌肉与胶原的比例来改善血管内皮功能和海绵体平滑肌的血流动力学。

2.1 血管活性物质 糖尿病海绵体神经损伤和平滑肌细胞的相对丢失是阴茎纤维化发展过程中的重要因素，过程中慢性缺血的发生和NO-环磷酸鸟苷（cGMP）的减少与最终的海绵体纤维化相关。前列地尔是目前唯一一种获得FDA 批准的药物，其主要作用机制为通过刺激cAMP 的产生，随后细胞内钙的吸收，最终导致平滑肌松弛和阴茎勃起［7］，其最主要的不良反应为心搏停止、胃肠道梗阻等。

2.2 竞争性M 受体拮抗剂 近年来，有研究认为，在海绵体内注射竞争性M 受体阻滞剂可能增加勃起反应，其中代表药物为非索替罗定，但具体作用机制尚不清楚，Yilmaz-Oral D 等［8］将非索替罗定注射于糖尿病大鼠的海绵体内，发现其海绵体内压注射后明显升高，利用硝苯地平抑制其舒张作用，其抑制率可高达58%，他们认为该药潜在的作用机制可能是阻断了与NO-cGMP 途径无关的L 型钙通道。

2.3 自体骨髓间充质干细胞（BM-MSC） 干细胞（SCs）具有增强细胞存活和血管生成，促进抗凋亡、抗炎和抗纤维化的作用，是糖尿病合并ED 治疗中一种新兴的治疗手段，但很少有临床前试验报道SCs 移植可以恢复糖尿病实验动物受损的勃起功能。Al Demour S 等［9］连续两次将自体骨髓间充质干细胞海绵体内注射，结果发现纳入的患者在EHS、IIEF-15 及其所有子类别方面都有改善，且无明显不良反应，首次证明自体骨髓间充质干细胞海绵体内注射治疗DMED 患者的耐受性、安全性和有效性，为DMED 患者提供了新的希望。

3 尿道内栓剂

合成前列腺素E1 是尿道内药物性促进勃起的一种最常用的栓剂，于1996 年获得FDA 批准。最近的一项研究表明，前列地尔作为尿道内栓剂可保护二甲双胍治疗的2 型糖尿病性勃起功能障碍的患者免受造影剂引起的肾病的影响［10］。

4 局部应用药物

姜黄素纳米粒是一种天然的抗炎药，在治疗1 型糖尿病相关ED 的临床前研究中显示出良好的前景。然而，口服给药后生物利用度限制了其疗效，Draganski A 等［11］发现与空白对照组相比，其局部利用纳米粒凝胶的糖尿病大鼠的阴茎干勃起功能明显增强，其原因可能是：（1）姜黄素纳米粒能够穿透腹部皮肤，并在毛囊中滞留24 h，随后释放系统活性姜黄素；（2）从姜黄素纳米粒中释放的姜黄素可以治疗ED；（3）对勃起功能的影响与姜黄素诱导炎症反应的调节有关。虽然目前仍缺乏对纳米颗粒疗法的人体研究，但这似乎仍可作为一个有希望的工具来替代DMED 的传统疗法。

5 激素替代疗法

性腺机能减退定义为血清总睾酮＜3.2 ng/ml（11 nmol/L）和游离睾酮＜64 pg/ml（220 pmol/L）。最近研究报告显示，高达40%的2 型糖尿病男性有睾丸激素缺乏症。补充睾酮激素可以抑制精子生成，提高红细胞压积水平，刺激前列腺生长；也可提高男性性欲［12］。研究认为，补充睾酮激素可作为一种潜在的治疗方法来改善对PDE-5抑制剂无反应的DMED患者。

6 中医中药治疗

中医认为DMED 病变主要在肾脏，“阴虚内热”“气滞血瘀”是其主要致病因素，中药中的有效活性成分不仅能促进葡萄糖苷酶的活性，还能改善外周血管的血供，从而达到治疗的目的。中医因其独特的诊疗体系，通过多方面、多目标的机制调节机体整体功能，在治疗DMED 方面具有独特的优势。

6.1 淫羊藿苷 淫羊藿苷是从中草药淫羊藿中提取的一种黄酮类化合物，因其具有抗炎、抗氧化和神经保护等多种作用而备受关注。Wang X 等［13］发现淫羊藿苷能够改善间充质干细胞（ADSCs）对糖尿病相关性ED 的治疗效果，其机制主要是通过抑制Bax、caspase-3 等氧化条件下凋亡相关蛋白的上调，促进抗凋亡因子BCL2 的表达，从而保护ADSCs免受氧化应激。尽管通过给药ADSCs和淫羊藿苷改善DMED 的效果，但灌胃给药的淫羊藿苷可在活体大鼠体内转化为其代谢衍生物，如淫羊藿苷Ⅱ，因此，淫羊藿苷Ⅱ和其他衍生物是否也出现在ADSCs海绵体中需要更多的研究来证实。

6.2 丹参注射液 已有研究发现丹参注射液能增加ED 患者海绵体组织中的低水平动脉血供。最近的一项研究认为，丹参注射液可改善阴茎海绵体的形态学异常，减少凋亡细胞的数量，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 在阴茎组织中的激活，同时下调内质网应激生物标记物Grp78 和CHOP 的表达并且提高糖尿病大鼠SOD 活性，降低ROS 和MDA 水平，从而得出丹参注射液可能通过抑制氧化应激和内质网应激诱导的细胞凋亡途径，挽救糖尿病相关性ED［14］。

7 新型药物

7.1 盐酸芬戈利莫德（FTY720） FTY720 是一种合成的S1P 受体激动剂，2010 年被批准用于治疗复发缓解型多发性硬化症。最近的一项研究认为，补充FTY720可抑制内皮功能障碍和体纤维化部分改善糖尿病大鼠的勃起功能障碍，这一发现为DM 诱发ED 的一种新的治疗方法提供了证据［15］。

7.2 脂蛋白A4（lipoxina4，LXA4） 氧化应激和大鼠阴茎组织纤维化是糖尿病诱发ED 的关键病理因素。Cui K等［16］研究表明，LXA4 可以有效地抑制氧化应激、纤维化及神经保护来改善糖尿病诱导的ED。

7.3 普罗布考 Nrf2（一种氧化还原敏感的转录因子），通过顺式作用的抗氧化反应元件（AREs）转录许多抗氧化基因，并调节DDAH/ADMA/eNOS 途径，促进内皮细胞NO 的生成。普罗布考，临床上不常见的一种降脂药，最近研究发现，其可以通过激活Nrf2 来改善糖尿病大鼠的勃起功能［17］。

7.4 莫西多明 莫西多明作为一氧化氮的供体，近日有研究评估了其在糖尿病ED 大鼠模型中的疗效，认为莫西多明能够剂量依赖性地提高糖尿病大鼠的性行为、精子数量和血清睾酮水平。此外，莫西多明的保护作用也被阴茎组织结构的病理变化所证实。莫西多明具有良好的抗炎作用，与西地那非相比，莫西多明在PDE5 酶的活性部位具有良好的结合亲和性。这些结果加强了莫西多明在糖尿病性勃起功能障碍中的替代应用［18］。

糖尿病与男性勃起功能障碍之间存在复杂多维的关系，正确认识并采取合理的治疗手段改善DMED 显得尤为重要。目前，药物仍然是治疗DMED 的基础，除了常用的一线治疗药物PDE5抑制剂之外，我们发现了包括FTY720、脂蛋白A4等新型药物，希望随着新技术、新药物的发展，能够为DMED患者的治疗打开新的大门。