神经鞘瘤病发病机制综述

张锦祥 黄永胜 黎凯 郭伟韬

广东医科大学附属第二医院，湛江 524000

神经鞘瘤病亦称神经纤维瘤3 型（neurofibromatosis type 3，NF3），是一种以多发神经鞘瘤为特征的罕见疾病，多侵犯脊髓及外周神经系统，少见于颅神经，且不伴有双侧听神经瘤，是区别于2 型神经纤维瘤病的肿瘤实体。对该病发病机制的研究，目前多围绕于SMARCB1、LZTR1、NF2 等基因的突变及系列后续分子事件所展开。现就有关NF3的发病机制的研究进展综述如下。

1 SMARCB1基因与NF3发病的关系

SMARCB1 基 因 与 NF3 的 关 系 由 Hulsebos 等［1］于2007 年首次确立，该基因全称为SWI/SNF 相关的基质结合肌动蛋白依赖性染色质亚族B 成员调节因子1（SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of Chromatin subfamily B member 1，SMARCB1）基因，其别称还有 hSNF5、INI1 及 BAF47 等［2-6］，位 于 22 号染色 体 长臂（22q11.2），具有 9 个外显子［7］，与 LZTR1 及 NF2 基因毗邻，且位于两者之间，编码SMARCB1 蛋白。SMARCB1 蛋白是SWI/SNF ATP 依赖性染色体重组复合体的核心蛋白，且在真核生物间高度保守，广泛参与表观遗传调控、细胞周期进程、信号通路交联等方面，是一类肿瘤抑制基因的表达蛋白［5，8-15］。SMARCB1可调节细胞周期蛋白D1及细胞周期调控因子P16［16-17］，并通过以下途径发挥肿瘤抑制作用：（1）诱导G1 期阻滞；（2）诱导有丝分裂阻滞；（3）抑制非整倍体生成，诱导二倍体；（4）诱导肿瘤细胞衰老［18-19］。另外，SMARCB1 蛋白在调控 cyclin D1/CDK4 活性［5，11］，抑制 SHH信号通路［5］，调节Wnt/β-catenin 信号通路、E2F、aurora A 和c-MYC［5，20-22］，以及对多梳复合体的表观遗传拮抗方面有着重要作用［5，9］。

对于SMARCB1 基因种系突变相关的NF3，最经典的肿瘤发生模型为“4 次打击3 个步骤”（4-hit/3-step）：即首先发生SMARCB1基因的种系突变（第1次打击），然后是22号染色体发生杂合性丢失，导致第2 个SMARCB1 等位基因和一个NF2 等位基因丢失（第2、3 次打击），接着是剩下的野生型NF2 等位基因发生体细胞突变（第4 次打击）［23-26］。……