来曲唑联合GnRH-ant对IVF/ICSI-ET取卵后早发型卵巢过度刺激综合征的预防效果评估

赵梦思，于月新

（北部战区总医院生殖医学中心，辽宁 沈阳 110000）

卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）属于由体外受精/卵胞浆内单精子显微注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）引起的一种严重并发症，一般将绒毛膜促性腺激素（human choionic gonadotophin，HCG）注射后7 d 内出现的OHSS 称为早发型OHSS。目前尚无治疗OHSS的特效药，因此，预防OHSS至关重要。近年来已有研究表明，促性腺激素释放激素拮抗剂（Gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）、来曲唑等药物对预防OHSS 的发生具有一定作用[1-2]，但将二者联合应用的研究较少。本研究旨在探讨克罗米芬、来曲唑联合GnRH-ant对IVF/ICSI-ET取卵后早发型OHSS的预防效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取本院2017年12月至2019年12月接受IVF/ICSI-ET 取卵中因存在OHSS 高风险而行全胚冷冻的不孕患者200 例，随机数表法分为观察组与对照组，各100 例。观察组平均年龄（30.32±4.10）岁；平均不孕年限（3.87±1.25）年；平均体重指数（21.75±2.68）kg/m2。对照组平均年龄（30.21±4.16）岁；平均不孕年限（3.95±1.30）年；平均体重指数（21.82±2.63）kg/m2。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。纳入标准：患者均为首个助孕周期；进行HCG扳机；HCG日的雌二醇（E2）≥4 000 pg/mL，且（或）获卵数≥18 个；均未行鲜胚移植而是采取全胚冷冻者；知情同意且符合伦理学要求（伦理委员会批准）。排除标准：合并严重肝、肾等重要脏器病史，恶性肿瘤者；在IVF/ICSI-ET整个过程中已用过影响血管通透性的药物者；促排卵期间采用过防止OHSS发生的方法，如coasting等；取卵后女性有可能自然受孕者；对本研究所使用的药物过敏者。

1.2 方法 对照组在取卵后第1 天接受来曲唑治疗，口服来曲唑片（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20133109，规格：2.5 mg/片），每次5 mg，每天1次，连用5 d。观察组则在取卵后第1天给予来曲唑联合GnRH-ant治疗，其中来曲唑用药同对照组，醋酸加尼瑞克注射液（Merck Sharp，德国）皮下注射，每次0.25 mg，每天1次，连用3 d。

1.3 OHSS 诊断标准[3]轻度：患者有腹胀、腹部不适等胃肠道反应，且临床实验室相关指标无明显变化；中度：患者有轻度临床症状，且B 超可见腹水，红细胞比容（HCT）＞41%，白细胞计数（WBC）＞15×109/L；重度：患者有轻、中度的临床症状，出现腹水、胸水、呼吸困难、少尿或无尿、恶心呕吐难以忍受、电解质紊乱、肝酶升高，且HCT＞55%，WBC＞25×109/L。

1.4 观察指标 比较两组孕酮（P）、血管内皮生长因子（VEGF）水平：采用酶联免疫法检测患者取卵后第2、4、6天的P、VEGF 水平；比较两组取卵后的卵巢最大直径、首个黄体期、住院时间。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，计量资料采用“”表示，行t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组OHSS发生率比较 两组轻度、总发生率比较差异均无统计学意义；观察组中重度OHSS 发生率为4.00%，显著低于对照组的13.00%（P＜0.05），见表1。

表1 两组OHSS发生率比较[n（%）]

2.2 两组P、VEGF 水平比较 取卵后第2天，两组P、VEGF水平比较差异无统计学意义；取卵后第4、6天，观察组的P、VEGF水平均低于对照组（P＜0.05）；与取卵后第2天相比，观察组取卵后第4、6天的P、VEGF水平均明显降低，且取卵后第6天优于取卵后第4天（P＜0.05）；对照组取卵后第6天的P水平与取卵后第2天比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组P、VEGF水平比较（）

表2 两组P、VEGF水平比较（）

注：与本组第2天比较，aP＜0.05；与本组第4天比较，bP＜0.05

组别观察组（n=100）对照组（n=100）t值P值P（ng/mL）第2天138.35±28.37 132.08±25.83 1.634 0.104第4天115.59±29.29a 138.75±28.70 5.648 0.000第6天97.42±26.78ab 140.04±28.40a 10.918 0.000第2天210.15±65.32 220.68±67.54 1.121 0.264 VEGF（pg/mL）第4天168.38±52.45a 236.17±63.10 8.262 0.000第6天119.97±30.51ab 241.50±68.64a 16.179 0.000

2.3 两组取卵后的卵巢最大直径、首个黄体期、住院时间比较 两组取卵后卵巢最大直径、住院时间比较差异无统计学意义；观察组取卵后首个黄体期明显短于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组取卵后卵巢最大直径、首个黄体期、住院时间比较（）

表3 两组取卵后卵巢最大直径、首个黄体期、住院时间比较（）

住院时间（d）5.91±1.76 6.25±1.93 1.302 0.195组别观察组对照组t值P值例数100 100卵巢最大直径（cm）8.29±1.15 8.61±1.28 1.860 0.064首个黄体期（d）7.70±2.13 9.24±1.58 5.807 0.000

3 讨论

近年来，随着IVF/ICSI-ET 技术的大力发展，虽能提高临床妊娠率，但发生OHSS 的风险也随之增加[4]。目前关于OHSS的发病机制尚未明确，临床表现以卵巢增大、胸腹腔积液、血管通透性增加等为主，若未得到及时救治则病情进一步发展严重威胁患者生命安全[5]。因此，对于OHSS高危患者预防显得尤为重要。

来曲唑作为新一代的芳香化酶抑制剂，主要由人工合成，其作用原理是阻止睾酮与雄烯二酮转变成E2与雌酮，进而达到拮抗雌激素的目的。GnRH-ant是一种人工改造后的药物，其作用原理是通过抑制GnRH 与受体相结合发挥抑制二聚体复合物形成与阻断信号传递的作用[6]。本研究结果显示，观察组中重度OHSS发生率低于对照组，取卵后首个黄体期短于对照组（P＜0.05），提示与来曲唑治疗比较，联合GnRH-ant、来曲唑治疗能减少中重度OHSS的发生，缩短黄体期。分析原因可能与二者联合应用能加强黄体溶解速度有关。有研究发现，OHSS 的发生和VEGF 促使血管通透性增加有关，而VEGF又与黄体存在一定关联[7]。P是一项重要的反映黄体功能的指标。本研究中，观察组取卵后第4、6天的P、VEGF 水平均低于对照组（P＜0.05），表明联合GnRH-ant、来曲唑能明显降低患者P、VEGF 水平，从而减少OHSS 的发生。张玲等[8]研究发现来曲唑可促进黄体溶解，降低VEGF水平。有学者表明GnRH-ant能迅速阻止垂体分泌，加速黄体溶解速度，降低重度OHSS患者的VEGF含量[9]，与本研究结果相似。

综上所述，来曲唑联合GnRH-ant对IVF/ICSI-ET取卵后早发型OHSS的预防效果较好，能明显减少中重度OHSS，缩短黄体期，值得临床应用。