PD-1抑制剂治疗消化系统恶性肿瘤后超进展发生率及影响因素分析

陈诗韵，千年松，闫 欢，苟苗苗，戴广海

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心 肿瘤内科，北京 100853

近年来免疫疗法成为难治性或复发性恶性肿瘤医学界研究热点。许多临床研究已经证实免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在多种恶性肿瘤的治疗中有良好的疗效，因此ICIs成为了部分癌症的标准治疗方式[1-4]。KEYNOTE-059试验显示，PD-L1阳性的晚期胃癌患者三线治疗应用帕博利珠单抗，客观缓解率(objective response rate，ORR)为22.7%，中位缓解持续时间达8.1个月；在三线治疗的总人群中，ORR为16.4%[5]。因此FDA批准帕博利珠单抗用于胃癌的三线治疗。PD-1单抗应用于错配修复缺陷(deficiency of mismatch repair，dMMR)/微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high，MSIH)的晚期结直肠癌患者的一项临床试验中，患者总缓解率为31%，1年总生存(overall survival，OS)率为73%[6]。对于难治性或身体不能耐受靶向药物索拉非尼治疗的肝癌患者，CheckMate-040试验表明，在纳武利尤单抗剂量递增队列和剂量扩大队列中的患者ORR分别为15%、20%[7]。而KEYNOTE-224试验显示帕博利珠单抗的缓解率为17%[8]，结果令人鼓舞。但由于患者体内免疫系统和癌细胞的相互作用是动态且异质的，部分患者在接受免疫治疗后出现了前所未有的反应，如肿瘤延迟反应、假性进展(pseudoprogression，PsPD)[9-10]。更重要的是，最新证据表明PD-1单抗可以导致肿瘤出现超进展(hyper progressive disease，HPD)，发生率为4% ～ 29%[11]。这种肿瘤的加速生长与不良的预后密切相关[12-13]。尽管HPD先前有过报道，但目前可获得的数据有限，且大多数都是有关非小细胞肺癌、黑色素瘤或头颈部鳞状细胞癌的相关报道。近期一项国内的研究专门针对消化系统肿瘤HPD进行了报道，发生率为20%，但可评估病例相对较少[14]。……