γ-联苯双酯合成

邹 浩

(重庆西南制药二厂有限责任公司，重庆 402260)

五味子作为天然联苯化合物含有多种联苯衍生物，其联苯衍生物种类众多且结构复杂多变，在肝病、神经、免疫和抗癌方面具有多种活性[1-2]。五味子含有的众多联苯双酯衍生物中尤以五味子丙素对肝脏降酶作用最为明显[3]。谢晶曦等在合成五味子丙素过程中开发出仍具显著肝脏降酶联苯衍生物：4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯(简称α-DDB)，于此同时提取出6,6'-二甲氧基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯(简称β-DDB)和6,4'-二甲氧基-4,5,5',6'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯(简称γ-DDB)两种异构体，且该两种异构体对肝病治疗同样有效[4-6]。α-联苯双酯、β-联苯双酯和γ-联苯双酯结构如图1所示。

图1 α-联苯双酯、β-联苯双酯和γ-联苯双酯的结构式

图2 γ-联苯双酯的合成

目前合成α-联苯双酯和β-联苯双酯已有很成熟的合成工艺，而γ-联苯双酯通常以间接合成法取得[4,7-13]。本文以甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸为初始原料，经溴化制得2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅰ)和6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)。再取2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯经Grignard反应再与硼酸三甲酯反应制备4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸(Ⅲ)。4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸与6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯经Suzuki-Miyaura偶连反应制得γ-联苯双酯。整体合成路线如图2所示。

1 实 验

1.1 仪器和试剂

红外光谱以Thermo Nicolet FT/IR-380 红外光谱仪测定，溴化钾压片。核磁谱以Bruker AM 400MHz 核磁仪测定。旋转蒸发仪、循环水真空泵和低温冷却液循环泵。……