20例自身免疫性脑炎的临床特点

王丽 张颖 王婷婷 田小夫 陈会生

[摘要] 目的 總结和分析20例自身免疫性脑炎临床表现、实验室及影像学特点、治疗及预后。 方法 回顾性分析2013年4月至2019年7月北部战区总医院确诊为自身免疫性脑炎患者的临床资料。用SPSS 22.0统计学软件对治疗前及随访时改良Rankin量表评分进行分析。 结果 20例自身免疫性脑炎均急性或亚急性起病，临床多以精神异常、癫痫、记忆力减退为首发症状，可出现言语运动障碍、自主神经异常、意识水平下降等症状。3例分别合并亚临床甲状腺功能减低、自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮。2例病理为恶性畸胎瘤。1例病理为小细胞肺癌。1例增强肺CT提示：右肺占位病变。常规脑脊液检查大多数正常。头影像学多以双侧或单侧边缘系统炎症改变。脑电图：发作尖波或慢波，抗NMDAR脑炎可出现异常delta刷。部分患者可复发，复发症状较前轻。经免疫治疗和对症支持治疗后：治疗前中位改良Rankin量表评分为3（3，5）分，随访时中位改良Rankin量表评分为1（0，2）分，差异有统计学意义（Z=3.296，P<0.05）。 结论 自身免疫性脑炎主要表现为边缘叶脑炎或弥漫性脑炎。少数病例可复发。脑脊液大多数正常，抗NMDAR脑炎脑电图可出现delta刷。影像学多为边缘系统炎症改变，可伴有良性或自身免疫性疾病、恶性肿瘤。早期诊断及给予免疫治疗预后较好。

[关键词] 脑炎;自身免疫性脑炎;副肿瘤综合征;免疫治疗

[中图分类号] R512.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）07-0050-04

Clinical characteristics of 20 cases of autoimmune encephalitis

WANG Li1   ZHANG Ying2   WANG Tingting1   TIAN Xiaofu1   CHEN Huisheng1

1.Department of Neurology， General Hospital of Northern Theater Command， Shenyang   110016， China; 2.Tieling Health Vocational College， Tieling   112008， China

[Abstract] Objective To summarize and analyze the clinical manifestations， laboratory and imaging features， treatment and prognosis of 20 cases of autoimmune encephalitis. Methods The clinical data of patients with autoimmune encephalitis diagnosed in General Hospital of Northern Theater Command from April 2013 to July 2019 were analyzed retrospectively. SPSS 22.0 statistical software was used to analyze the scores of modified Rankin scale before treatment and during follow-up. Results 20 cases of autoimmune encephalitis had an acute or subacute onset， with clinical abnormalities， epilepsy， and memory loss as the first symptoms， which may include speech-movement disorders， autonomic abnormalities， and decreased level of consciousness. Three patients were complicated with subclinical hypothyroidism， autoimmune hemolytic anemia， and systemic lupus erythematosus， respectively. Two cases had pernicious teratoma pathology. One case was pathologically small cell lung cancer. One case of enhanced lung CT showed that the right lung occupied lesions. Routine cerebrospinal fluid examination was mostly normal. Head imaging is often characterized by bilateral or unilateral inflammatory changes in the limbic system. Electroencephalogram： sudden sharp wave or slow wave， abnormal delta brush may appear in anti-NMDAR encephalitis. Some patients can relapse， and the symptoms of relapse were lighter than before. After immunotherapy and symptomatic support， the median score of modified Rankin scale before treatment was 3（3， 5） points， and the median score of modified Rankin scale during follow-up was 1（0， 2） points， with statistically significant difference（Z=3.296， P<0.05）. Conclusion Autoimmune encephalitis is mainly manifested as marginal lobe encephalitis or diffuse encephalitis. A few cases can recur. Cerebrospinal fluid is mostly normal， and delta brush can appear in EEG of anti-NMDAR encephalitis. Imaging is mostly inflammatory changes of marginal system， which may be accompanied by benign or autoimmune diseases and malignant tumors. Early diagnosis and immunotherapy will produce better prognosis.

[Key words] Encephalitis; Autoimmune encephalitis; Paraneoplastic syndrome; Immunotherapy

自身免疫性腦炎（Antoimmune encephalitis，AE）指通过体液免疫机制引起的弥漫性或多发性脑实质相对可逆的神经元功能障碍。2007年发现抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspmtate receptor，NMDAR）脑炎[1]，此后抗富含亮氨酸经典的胶质瘤失活蛋白l（Anti-leucine rich glioma inactivated protein 1，LGIl）抗体、抗γ氨基丁酸B型受体（Anti-gamma-aminobutyric-acid B receptor，GABAbR）抗体、α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁哇丙酸受体（Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-Isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗体等相关AE陆续报道。AE临床表现多样，部分重症AE需住重症监护病房，病死率为4.0%～5.2%[2]。有研究发现，早期给予免疫治疗能够改善预后[3]。部分患者首发症状精神行为异常往往就诊于精神科，延长了诊断时间，增加患者的花费，故早期识别AE具有重要的临床意义。本研究收集了20例AE住院患者临床资料，其中3例AE分别合并亚临床甲状腺功能减低、自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮为国内首次报道。本文结合文献分析AE的临床及特点，以提高临床医生对AE的早期识别能力，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年4月至2019年7月于北部战区总医院神经内科确诊的20例AE患者。所有患者均需符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》诊断标准及排除标准[4]。其中男、女各10例，发病年龄17～73岁，平均（43.55±17.99）岁，其中3例为复发病例，20例患者均呈急性或亚急性起病，从发病到确诊1～90 d，平均（34.45±23.49）d。

1.2 方法

回顾分析所有患者临床症状、合并肿瘤情况，以及头磁共振、脑脊液、血清及脑脊液自身抗体、脑电图等辅助检查情况，治疗方法。并利用评价神经功能残疾水平的改良Rankin量表评分[5]（Modified rankin scale，mRS）对免疫治疗前及随访时的神经功能进行评价。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用中位数（四分位数）表示，计数资料用频数表示。治疗前及随访时指标比较采用相关样本Wilcoxon秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状

临床首发症状多为精神行为异常（5/20）、记忆力减退（5/20）、癫痫发作（3/20）。病程中可出现边缘性脑炎表现：上述3个症状中的1个或多个（10/20）。也可出现弥漫脑炎表现：意识障碍（5/20），也可出现言语笨拙、自主神经症状、肌张力障碍等表现。见表1。

2.2 实验室检查

所有AE患者入院后均给予1次以上的头磁共振、头CT或18F-FDG PET/CT、脑电图、脑脊液、系统性自身抗体检查。见表1、图1。

2.2.1 脑脊液检查结果  20%（4/20）脑脊液压力轻度增高;20%（4/20）脑脊液细胞数轻度增高（0～10×106/L）;20%（4/20）脑脊液蛋白略升高（0.18～0.76 g/L）;余患者脑脊液生化检查正常。

2.2.2 合并自身免疫性疾病及肿瘤情况  18%（2/11）抗NMDAR脑炎分别合并自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮，20%（1/5）LGI1脑炎合并亚临床甲状腺功能减低。20%（4/20）发现良（或恶）性肿瘤：10%（2/20）经手术病理活检为恶性畸胎瘤（抗NMDAR脑炎）;5%（1/20）经支气管镜活检为小细胞肺癌（图1）、5%（1/20）增强肺CT提示：右肺门占位病变（抗GABABR脑炎），后者拒绝活检。

2.2.3 头影像学及脑电图结果  40%（8/20）头磁共振示双侧或单侧颞叶、海马（边缘系统）可见T2或FLAIR高信号;10%（2/20）头磁共振额叶及基底节可见T2高信号;20%（4/20）18-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT（18F-FDG PET/CT）边缘系统或额叶皮质可见高代谢。10%（2/20）重症抗NMDAR脑炎患者脑电图出现delta刷，余脑电图均为发作慢波或尖波。

2.3 治疗与预后

首发病例中4例单独给予激素治疗;1例激素+肺癌化疗;13例给予免疫球蛋白+激素治疗;1例免疫球蛋白+激素+恶性卵巢畸胎瘤切除术;1例免疫球蛋白+激素+恶性卵巢畸胎瘤切除术+环磷酰胺+吗替麦考酚酯。复发患者中2例给予免疫球蛋白或激素治疗;1例给予免疫球蛋白+激素+吗替麦考酚酯。复发症状较前轻。

对全部患者进行6～80个月随诊，平均（23.40±18.34）个月。其中16例（80%）患者mRS评分0～2分，预后较好;2例（10%）患者mRS评分3～5分，定性为中重度残疾;2例放弃治疗后1周及6个月死亡（mRS评分=6分）。见表1。总病死率为10%。治疗前中位mRS评分为3（3，5）分，随访时中位mRS评分为1（0，2）分，mRS评分随访时较治疗前下降，差异有统计学意义（Z=3.296，P<0.05）。

3 讨论

癫痫是AE最常见症状之一，本研究中例11、16出现发作性嗅觉异常、惊恐发作、GTCS、癫痫持续状态多种癫痫发作形式，例4、5、6、9、11、19、20均因癫痫持续状态入住重症监护室。上述患者给予丙戊酸钠、左乙拉西坦、咪达唑仑等常规抗癫痫药物，效果不佳，给予免疫治疗及肿瘤切除术后癫痫消失或减少。目前AE导致癫痫的机制不清楚，有研究提示，AE相关抗体存在于边缘系统（海马/海马旁回及杏仁核）与相应抗原结合，导致兴奋性神经递质减少[6-7]或抑制性递质减少，从而引起癫痫发作[8]。

本组病例从发病到确诊1～90 d，平均（34.45±23.49）d。共有6例以精神异常为首发，出现幻听、幻视、紧张症、抑郁、强迫、躁狂、错乱、自夸、紧张、双向情感障碍。6例在出现癫痫、记忆力减退等症状后6～10 d出现神经症状。3例除精神异常外还合并自主神经症状及癫痫。有文献报道还会出现木僵、模仿语言、模仿行为精神症状[9-10]。Al-Diwan总结1100例抗NMDA抗体脑炎患者30%～60%会出现精神症状，仅有26%只有一种精神症状[10-11]。还有少数患者首发症状为言语障碍，可表现为找词困难、赘语、缄默、言语减少、强迫性语言[12]。上述需临床医生在疾病早期仔细甄别。研究提示癫痫、紧张症、自主神经症状可做为“早期红旗症状”，这能提高58%AE诊断率[13]。

本组患者有3例患者早期头CT或磁共振未见异常，同期18-FDG PET/CT示双侧或单侧颞叶高代谢。国内研究显示，影像学头CT、磁共振早期可无特异性表现，18-FDG PET/CT与同期头CT相比可早期发现异常代谢病灶[14]。AE可合并肿瘤，对临床高度怀疑AE合并肿瘤，可早期完善检查18F-FDG PET/CT，发现隐匿性肿瘤，提高AE及肿瘤的诊断率。

随着AE越来越多的报道，AE合并全身性自身免疫性疾病也相继报道[15-16]。本研究中抗NMDAR脑炎分别合并自身免疫性溶血性贫血（例4）、系统性红斑狼疮（例9），LGI1脑炎合并桥本甲状腺炎（例15）。上述患者均为住院期间诊断的AE及全身性自身免疫性疾病。目前产生机制尚不明确：既往研究表明，HLAⅡ类等位基因可能为抗NMDAR脑炎及LGI1脑炎、系统性红斑狼疮、桥本相关的共同的致病位点[17]。本研究3例患者给予细胞毒性药物、肿瘤切除及补充甲状腺素后，贫血、甲状腺功能均较前好转，此3例患者均为青年女性，临床中遇到青年女性合并AE时及时完善系统性自身免疫性相关抗体检测，避免造成漏诊。

本研究中有3例为复发AE，例6、例10、例12为复发抗NMDAR脑炎病例，符合复发AE诊断标准[5]。本研究中患者复发的时间发生于第一次出院后的5～36个月，其中2例精神行为异常、1例为言语障碍、癫痫，均未再进入重症监护室，复发性AE临床症状相对较轻，给予再次免疫治疗，患者症状减轻或消失。复发性AE的原因可能与下列情况相关：首次发病未应用免疫治疗、激素减量速度快、免疫藥物治疗总量不足、隐匿性肿瘤[18]。本研究中2例均发生在激素减量期，推测可能为激素减量过快，另1例患者自行停药，推测可能与免疫药物总量不足有关。

综上所述，AE临床症状多种多样，早期确诊及给予免疫治疗，大多数预后良好。在过去的10年AE发现了一系列新的综合征及生物学抗体，快速的统一抗体检测标准及对临床前驱期的患者快速识别、复发AE患者个体化治疗将是未来研究的热点。

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（收稿日期：2020-08-10）