甘草泻心汤调控PERK-elF2α-CHOP信号通路保护应激态肠上皮细胞屏障的机制

沈 雁，钟继红，倪思忆，吕 宾

(1.浙江中医药大学附属第二医院消化内科，浙江 杭州 310005；2.浙江省中医院消化内科，浙江 杭州 310006)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种累及结肠黏膜和黏膜下层的慢性复发性肠道炎症性疾病，其临床表现复杂多样，病理机制尚不十分明确。随着国民生活方式的日趋西化，我国UC发病率不断上升[1]。因此，深入探索UC的确切发病机制和寻找有效的治疗药物是迫切需要解决的临床实际问题。在UC的发病机制中，免疫紊乱是各种病因导致结肠炎症损伤的下游环节[2]；而目前越来越多的研究证实，肠上皮细胞(intestinal epithelial cells，IECs)过度凋亡导致肠黏膜屏障损伤、局部免疫系统异常暴露是引起UC发病和病情进展的上游核心环节[3-4]。在这一环节中，内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)状态下激活的蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)-真核细胞起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α，elF2α)-C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)凋亡信号通路起到重要的中介作用[5]。大量证据表明，UC临床症状的消失并不代表长期治疗的成功，国际上已将“黏膜愈合”确立为UC的首要治疗终点和关键预后指标[6-7]，保护肠黏膜屏障稳态、促进黏膜愈合已成为当前UC治疗药物开发的主要研究方向。甘草泻心汤(Gancao Xiexin Decoction，GXD)是起源于《伤寒论》的经典名方，可用于如反流性食管炎、复发性口腔溃疡、白塞氏病等多种黏膜损伤性疾病，国内众多学者的临床实践亦证实其对UC同样具有良好疗效[8-10]，且长期使用未见明显不良反应。但该方的作用机制和作用靶点尚不清楚。本研究通过建立体外IECs的应激态模型，从GXD对细胞的活性、凋亡、通透性和细胞内PERK-elF2α-CHOP信号通路的影响方面阐明该方的部分作用机制。……