代谢综合征中医证型与颈动脉内-中膜厚度及血浆脂蛋白磷脂酶A2的关系研究※

刘 莉 郭入嫣 邹国良 隋艳波 金 娟 韩宇博

(黑龙江中医药大学附属第一医院心血管一科，黑龙江 哈尔滨 150040)

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是动脉粥样硬化危险因素的聚集，表现为内脏肥胖、动脉高血压、高空腹血糖水平、高甘油三酯(TG)、血栓前状态等[1]。颈动脉内-中膜厚度(IMT)是一种广泛应用的动脉粥样硬化替代指标。几项大型队列研究的首次荟萃分析评估了颈动脉IMT增加与未来心血管和卒中事件的附带风险之间的关系，结果表明，颈动脉IMT增加是未来血管事件的有力预测因素[2]。MS是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素，炎症过程越来越被认为是MS和颈动脉粥样硬化发病机制中的关键步骤，并且可能是MS与动脉粥样硬化事件的重要中间环节[3-4]。血浆脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)主要由巨噬细胞分泌，通过氧化修饰低密度脂蛋白生成促炎物质，这种化学引诱剂被认为在炎性反应中起着关键作用，与心血管风险密切相关[5]。研究表明，Lp-PLA2在动脉粥样硬化的病理生理学中起着关键作用，并可作为未来心血管事件的预测性生物标志物[6]。本研究通过检测MS不同中医证型患者颈动脉IMT及血浆Lp-PLA2水平，观察其差异，为MS患者进行中医辨证分型提供参考依据，亦为应用中医药早期防治MS及其并发症提供更多的临床指导，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取黑龙江中医药大学附属第一医院心血管一科2018-01—2019-12就诊的MS患者60例作为研究组，男38例，女22例；年龄43～68岁，平均(55.35±10.28)岁。同时随机选择本院健康体检者30人作为健康对照组，男17人，女13人；年龄45～72岁，平均(57.46±11.58)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 MS的诊断参照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[7]，具备以下至少3项。①中心型肥胖和(或)腹型肥胖：腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm；②高血糖：空腹血糖≥6.10 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥7.80 mmol/L和(或)已确诊为糖尿病并治疗者；③高血压：血压≥130/85 mmHg(17.3/11.3 kPa)和(或)已确诊为原发性高血压并治疗者；④空腹TG≥1.7 mmol/L；⑤空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L。

1.2.2 中医辨证标准 参照《糖尿病中医防治指南》[8]将MS辨证分为气滞湿阻型、痰瘀互结型、气阴两虚型、脾肾气虚型4种证型。①气滞湿阻型：患者可没有明显不适，仅有体胖腹满、食多、不耐疲劳等症状，舌苔厚腻，脉弦或略滑；②痰瘀互结型：胸脘腹胀，头身困重，或四肢倦怠，胸胁刺痛，舌质黯，有瘀斑，脉弦或沉涩；③气阴两虚型：疲倦乏力，气短自汗，口干多饮，大便干结，舌质淡红，少苔，脉沉细无力或细数；④脾肾气虚型：气短乏力，小便清长，腰膝痠软，夜尿频多，大便溏泄，或下肢水肿，尿浊如脂，阳萎，头晕耳鸣，舌淡胖，苔薄白或嫩，脉沉细或细弱无力。

1.2.3 纳入标准 凡符合西医MS诊断标准和中医辨证标准者，获取患者知情同意，自愿参加本试验，均可纳入本研究组范围。

1.2.4 排除标准 1型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病；继发性高血压；家族性血脂异常者；妊娠期或哺乳期女性；合并心、肝、肾严重疾病。

1.3 观察指标及方法 比较研究组和对照组及研究组4种证型的颈动脉IMT和血浆Lp-PLA2水平。

1.3.1 颈动脉IMT检查 采用Vivid 7 Pro彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司)检查2组颈动脉IMT。如果颈动脉内任一位置点最大IMT值≥1 mm，即为IMT增厚。

1.3.2 血浆Lp-PLA2检测 2组均于清晨空腹采集肘静脉血2 mL,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆Lp-PLA2水平，具体操作方法严格按照试剂盒说明书，试剂盒购自上海荣盛生物技术有限公司。

2 结果

2.1 2组颈动脉IMT比较 见表1。

表1 2组颈动脉IMT比较

由表1可见，研究组颈动脉IMT高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 4种证型MS颈动脉IMT比较 见表2。

由表2可见，4种证型MS颈动脉IMT依次为：痰瘀互结型>气阴两虚型>脾肾气虚型>气滞湿阻型。经SNK检验，痰瘀互结型、气阴两虚型颈动脉IMT高于脾肾气虚型、气滞湿阻型(P<0.05)。痰瘀互结型与气阴两虚型比较、脾肾气虚型与气滞湿阻型比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 4种证型MS颈动脉IMT比较

2.3 2组血浆Lp-PLA2水平比较 见表3。

表3 2组血浆Lp-PLA2水平比较

由表3可见，研究组血浆Lp-PLA2水平高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 4种证型MS血浆Lp-PLA2水平比较 见表4。

表4 4种证型MS血浆Lp-PLA2水平比较

由表4可见，4种证型MS血浆Lp-PLA2水平依次为：痰瘀互结型>气阴两虚型>脾肾气虚型>气滞湿阻型。经SNK检验，气阴两虚型、脾肾气虚型、气滞湿阻型血浆Lp-PLA2水平均低于痰瘀互结型(P<0.05)；脾肾气虚型、气滞湿阻型血浆Lp-PLA2水平均低于气阴两虚型(P<0.05)。气滞湿阻型与脾肾气虚型血浆Lp-PLA2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

近些年，由于人们生活方式的改变，MS发病率逐年上升，已成为主要的公共卫生问题之一。中医学没有“MS”这一病名，根据其临床特点可归属为中医学“消渴”“胸痹”“眩晕”“头痛”“脘痞”“湿阻”“肥满”等病证范畴。王泽等[9]认为，“虚”与“郁”为MS的核心病机，脾虚为发病基础，肾虚为发病内在根本因素，虚而致郁，气机郁滞为诸郁先导，继而演化为痰郁、血郁、毒郁。研究显示，MS的病位主要在肝、脾、肾三脏，实邪病理因素有气滞、痰热、水湿、血瘀；虚性病性包括气虚、血虚、阴虚、阳虚[10-11]。近年来，中医在治疗MS方面已取得较好的疗效。中医应用“整体观念、辨证论治”理念，通过对症状、证素的整合分析，总结证型，从而审证求因、分证论治、遣方用药。我们通过分析MS的病因病机可知，MS是本虚标实之证，肾为先天之本，若先天禀赋不足或久病及肾，则肾精不足，无以濡润滋养脏腑；脾为后天之本，若素体本虚，饮食失宜，或过逸伤脾，则脾气虚弱，气血精津液化生不足，故脾肾气虚是疾病发生的根本。若气虚日久，阴阳失调，阴液耗损，临床后期可见气阴两虚。久坐不动或平素易怒，使气机郁滞，津液失于输布，则水湿停聚。肾为水之下源，若肾气不足，火衰水亏，蒸化无权，津液凝聚成痰；脾为水液上腾下达的枢纽，有赖于肾阳蒸腾气化和脾气的输布，若脾失健运，水液代谢障碍，聚湿生痰。中医学认为，“百病皆由痰作祟”“怪病多痰”，痰是人体水液代谢障碍形成的病理产物，也是一种继发性的致病因素。痰饮日久不化，停滞于体内，气机不畅，阻滞经脉及脏腑而为瘀血。瘀血是继生于痰的病理产物，易滞脉络，同时也影响痰饮的代谢运化。《读医随笔·气血精神论》中曰：“夫生血之气，营气也。营盛即血盛，营衰即血衰，相依为命，不可分离也。”营气和津液均由中焦脾胃运化吸收的水谷精微产生，二者相结合化生为血，且不断补充血液而充盈脉道。《灵枢·营卫生会》中“夺血者无汗，夺汗者无血”，也说明津与血密切相关。张山雷曰“痰涎积于经隧则络中之血必滞”，津血同源，痰浊瘀血也互根互源，兼杂为病。本研究的MS病例中，痰瘀互结型例数最多，临床上所见的患者比例也较多。肖铁刚等[12]研究235例MS常见中医证型糖脂代谢及瘦素表达规律发现，痰浊阻遏组空腹胰岛素水平较其他组升高，痰瘀互结组、痰浊阻遏组瘦素较气阴两虚组升高。朱亚琴等[13]研究发现，MS痰浊瘀阻组超敏C反应蛋白水平较其他证型高。黄妙芬等[14]研究显示，高血压痰湿中阻组颈动脉粥样硬化比例及Lp-PLA2表达水平明显高于其他组。以上研究进一步说明痰浊、瘀血与临床生化指标密切相关。本研究结果显示，研究组颈动脉IMT、血浆Lp-PLA2水平显著高于对照组(P<0.05)。MS各证型之间比较，颈动脉IMT、血浆Lp-PLA2水平均呈痰瘀互结型>气阴两虚型>脾肾气虚型>气滞湿阻型的变化规律，提示颈动脉IMT及血浆Lp-PLA2水平在MS分型中有着重要的指导作用。

研究发现，MS与动脉粥样硬化的病理生理学相关。动脉粥样硬化是一种局灶性疾病，发生在血流异常的部位，特别是在动脉支点和分叉处。动脉粥样硬化早期被认为仅与过度的脂质沉积有关，位于动脉内皮下的脂质颗粒过度沉积，泡沫细胞形成，加之各类生长因子堆积在内膜，形成弹力纤维与胶原纤维复合体，即为粥样斑块[15]。而最近研究认为，动脉粥样硬化是动脉壁的多因素和多源性炎症状态[16]。MS的慢性炎症通过激活多种炎症途径促进血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖和迁移。氧化低密度脂蛋白(OxLDL)是氧化和代谢应激的标志物，通过结合和触发尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)，在VSMCs中触发致动脉粥样硬化反应和促炎表型[17]。MS代谢组分引发的一系列生化和分子事件可逐步导致炎症、内皮功能障碍、泡沫细胞形成、VSMCs增殖和细胞外基质重构，这些都是动脉粥样硬化发病机制的重要组成部分[18]。通过颈动脉多普勒超声诊断仪测量IMT厚度，间接反映动脉硬化程度，可有力预测未来心脑血管事件。宋宇新[19]研究表明，高血压合并MS颈动脉粥样硬化程度进一步加重，颈动脉IMT较对照组明显增加。赵娜等[20]认为，MS患者更易合并肾脏和血管损害，研究结果表明痰瘀互结组患者尿微量白蛋白、IMT高于其他组。本研究结果也显示，痰瘀互结型MS患者颈动脉IMT厚度更高。这表明痰浊、瘀血等病理产物缠绵结聚，损伤脉络，与MS动脉粥样硬化相关性更大。

Lp-PLA2原名血小板活化因子乙酰水解酶，是一种参与脂蛋白代谢和炎症途径的非钙依赖性丝氨酸脂肪酶，生成溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化非酯化脂肪酸[21]。有研究表明，Lp-PLA2与腹部肥胖相关，位于腹腔或内脏的脂肪组织很可能被巨噬细胞浸润，这是与腹部肥胖和MS相关的炎症状态的重要原因[22]。MS的中心环节是胰岛素抵抗，有证据表明黏附分子[细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)]、CD40配体、C反应蛋白和髓过氧化物酶(MPO)等因子参与了胰岛素抵抗和动脉粥样硬化疾病的诱导[23]。lysoPC刺激巨噬细胞增殖，上调细胞因子和CD40配体，增加黏附分子的表达，这也提示Lp-PLA2和其他炎症因子之间存在复杂的相互作用[24]。张春燕等[25]研究老年颈动脉硬化患者不同证型与血清黏附分子的关系，得出痰证患者血清ICAM-1、VCAM-1水平高于其他组的结论，揭示了痰的微观实质与炎症因子之间的关系。本研究结果显示，痰瘀互结型MS患者Lp-PLA2水平高于其他3个证型，表明Lp-PLA2与痰浊密切相关，且可能在动脉粥样硬化病理生理学中发挥重要作用。生物学上，Lp-PLA2是一种血管特异性促炎酶，在动脉内膜生理上起作用[26]。在动脉壁炎症过程中，Lp-PLA2蛋白在斑块内高浓度分布,可能很好地代表了向斑块不稳定性的转变[21]。炎症因子产生的过程与机体的免疫系统密切相关，“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，正气不足是本质，痰浊和瘀血阻滞是致病原因。纵观MS病机转化，津液血脉的循行异常，继而内生痰浊、瘀血等病理产物，正是正邪剧争阶段，也是炎症因子大量释放的时机。Lp-PLA2作为一种血管特异性炎症标志物，检测Lp-PLA2水平可能有助于更全面地评估MS患者动脉粥样硬化的程度，有助于早期对心血管疾病高危患者进行分类。

综上所述，MS患者颈动脉IMT及血浆Lp-PLA2水平明显高于对照组，且痰瘀互结型与颈动脉IMT、血浆LP-PLA2水平关系更为密切，更应注意血管炎症及并发症。因此，临床从中医辨证论治MS患者，应重视“痰瘀”。