幼年性息肉综合征合并Lynch综合征1例报道并文献复习

韩 菲，宋 佳，李忱阳，尹凤荣，张晓岚

河北医科大学第二医院东院区消化内科，河北 石家庄 050000

病例患者，女，26岁，主因“间断反酸、烧心8年”收治。患者8年前无诱因出现反酸、烧心，无恶心、呕吐，无腹痛、腹胀，大小便正常，未诊治。6年前因突发上腹锐痛行胃穿孔修补术，术后无烧心、反酸等不适。2个月前，无诱因地出现反酸、烧心、嗳气，伴右上腹阵发性隐痛，不向他处放射，于当地医院查13C尿素呼气试验阳性，电子胃镜示：胃窦黏膜片状充血水肿，散在片状隆起，予根除幽门螺杆菌治疗后症状好转，复查电子胃镜：胃角黏膜粗糙,充血水肿;胃窦黏膜粗糙，充血水肿，可见散在点片状红斑，并可见多发半球形、丘状或成簇增生隆起性病变，表面光滑或充血，以近幽门口为著(见图1)；病理示黏膜慢性炎症。为进一步明确胃窦部位病变收入我科。查体：体温36 ℃、脉搏78次/min、呼吸20次/min、血压138/82 mmHg，无贫血貌。全身浅表淋巴结无肿大；心肺无阳性体征；全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未触及。辅助检查：血常规、凝血常规及生化指标正常。电子肠镜示：回盲部、升结肠及降结肠各见1枚带蒂息肉样隆起，表面黏膜充血水肿。直肠可见10余枚大小不等的扁平、半球形、指状或带蒂息肉样隆起(见图2)；病理提示幼年性息肉，局灶腺上皮轻度异型增生。全腹CT及全消化道造影未见小肠病变。结合内镜特征以及病理结果，符合幼年性息肉综合征(Juvenile polyposis syndrome, JPS)的诊断标准(详见讨论)。家族中，其母亲患有直肠癌，祖父死于贲门癌。在此基础上对患者进行了遗传性结直肠癌相关基因检测，提示PMS2基因突变(c.A2548G)。结合肿瘤家族史及基因学检测结果，满足Lynch综合征的诊断标准(详见讨论)。给予泮托拉唑抑酸，丙氨酰谷氨酰胺促进黏膜愈合；针对盲肠、结直肠多发息肉行内镜下电凝电切术。治疗24 d后复查电子胃镜提示胃窦多发增生性病变较前明显减轻(见图 1)，患者无反酸、烧心、腹痛症状遂出院，嘱其定期随访监测。

注：A～B为治疗前，C～D为治疗后；A：胃角黏膜粗糙，明显充血水肿；B：胃窦黏膜粗糙，充血水肿，可见多发半球形、丘状或成簇增生隆起性病变，近幽门口为著；C：治疗后胃角病变较前明显好转；D：治疗后胃窦病变较前好转。

注：A：盲肠可见一大小约1.2 cm×1.5 cm带蒂息肉样隆起；B：升结肠起始部可见一大小约1.5 cm×1.8 cm带蒂息肉样隆起；C：直肠可见10余枚直径大小不等扁平、半球形、指状或带蒂息肉样隆起，最大者约0.6 cm×1.0 cm。

讨论遗传性结直肠癌根据有无息肉分为2类：(1)以息肉为特征，包括JPS、遗传性色素沉着消化道息肉病综合征、家族性腺瘤性息肉病和锯齿状息肉病综合征等；(2)非息肉病性结直肠癌。Lynch综合征是其中的重要代表[1]。其中，JPS是一类罕见的常染色体显性遗传病，发生率约1/10万。目前JPS的诊断多依据Jass标准，即满足以下三个条件之一：结直肠幼年性息肉数量≥5；消化道存在广泛分布的幼年性息肉；幼年性息肉数量不限，但伴有明确的家族遗传史[2]。该病主要表现为消化道错构瘤息肉，以儿童多见。约98%的患者以结直肠病变为主[3]，而胃幼年性息肉较为罕见，发生率约14%；其次为小肠(7%)和十二指肠(2%)[4]。内镜特征方面，幼年性息肉常表现为球形(或半球形)、带蒂，表面呈绒毛状或分叶状。息肉大小可从数毫米到3 cm。幼年性息肉典型的病理表现为息肉内腺体呈不同程度的囊状扩张，囊内含大量黏蛋白和炎性碎片，黏膜固有层水肿、炎性细胞浸润，伴上皮再生(见图3)[5]。迄今，国内外仅Otake等[6]发现了1例结直肠JPS合并巨大孤立性胃息肉。本文报道的JPS合并胃多发息肉尚属首例。值得注意的是，经根除幽门螺杆菌、抑酸抗炎治疗后，本文病例胃窦部病变好转，且病理未见腺体异常改变，仍有待长期密切随访。

注：A：腺体囊状扩张，黏膜固有层水肿；B：囊状扩张腺体内含大量黏蛋白和炎性碎片；C：腺体扭曲变形，肠黏膜固有层水肿，伴有大炎性细胞浸润；D：上皮再生伴溃疡、肉芽组织(与异型增生鉴别)。

据统计，罹患JPS的家族消化道肿瘤发生率为9%～50%。其结直肠癌和胃癌发病率分别为40% 和21%[7]。此外，也有JPS合并胰腺癌的报道[8]。在病理学方面，Jass等[2]通过对1 009例幼年性息肉进行分析，发现有15%发生异型增生。国内一项研究纳入9例JPS患者，发现3例息肉可见腺体轻度异型增生，呈腺瘤样改变；其中1例息肉呈印戒细胞癌样改变，浸润至肠黏膜固有层[9]。基于此，多数学者认为幼年性息肉相关癌变亦遵循“不典型增生—腺瘤—癌”这一经典模式。

作为临床最为常见的常染色体遗传性肿瘤综合征，Lynch综合征的临床诊断主要依据1996年颁布的Bethesda诊断标准：(1)50岁前诊断为结直肠癌；(2)同时或不同时发生结直肠癌(或Lynch综合征其他相关肿瘤)；(3)60岁前诊断为结肠癌且组织学提示MSI高表达患者；(4)结直肠癌患者存在1个以上确诊Lynch综合征的一级亲属，且至少1个亲属在50岁前发病；(5)结直肠癌患者存在2个以上罹患Lynch综合征相关肿瘤的一级/二级亲属，但不限年龄[10]。Lynch综合征相关的腺瘤恶性程度较高，其中结直肠癌好发于右半结肠，呈黏液腺癌或低分化腺癌，可伴明显的淋巴细胞浸润。值得警惕的是，Lynch综合征除累及消化道外，还可侵犯卵巢、胰腺、泌尿系统等。其中，高达50%的Lynch综合征患者以子宫内膜癌为首发表现，且呈明显的家族遗传性。本文患者的经阴道超声检查提示子宫内膜及卵巢未见异常改变，血清学CA125水平正常。目前尚无针对Lynch综合征的有效预防性药物。因此，针对本文患者，在进行消化道监测的基础上，应至少每年进行1次经阴道超声及子宫内膜活检以筛查子宫内膜/卵巢癌。

发病机制方面，50%～60%的JPS患者存在SMAD4和BMPR1A基因突变，导致转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信号通路表达异常致病[11]。有学者纳入7例胃部多发息肉患者，发现均存在SMAD4基因突变，这提示SMAD4基因突变与胃幼年性息肉密切相关[12]。此外，少数患者可出现PTEN基因突变。与此同时，与Lynch综合征相关的基因包括MLH1/2/6、PMS2和EPCAM。其中，约2%的家族存在本文报道的PMS2基因突变[13]。迄今，国内外仅报道1例通过多基因组分析确诊Lynch综合征合并结肠JPS患者[14]。这提示，本文患者虽无JPS相关基因突变，但针对其亲属的基因筛查工作仍不容忽视。

JPS和Lynch综合征均为常染色体家族遗传性结直肠癌。针对JPS的治疗，除纠正一般状况，如改善营养不良、贫血及止血外，清除胃肠道息肉,防止并发症的发生是首要任务；此外，需对患者及其一级亲属进行长期内镜监测。目前国内遗传性结直肠癌的实际诊断率仍较低，且缺乏相关系统登记筛查工作。早期基因筛查以及肿瘤监测尤为必要。临床、内镜以及病理等相关学科需加强对本病的认识。