髓源性抑制细胞对肿瘤的免疫抑制及靶向免疫治疗研究进展

徐鑫， 马斌， 丁建霞， 成静， 王胜军， 田洁

(江苏大学医学院， 江苏 镇江 212013)

髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 是一组髓系来源的具有免疫抑制功能的异质性细胞群体。小鼠的MDSCs表型为CD11b+Gr-1+，可分为单核细胞型MDSCs (monocy-tic MDSCs, M-MDSCs)和多核型MDSCs (polymorphonuclear MDSC, PMN-MDSCs)。M-MDSCs表型为CD11b+Ly6G-Ly6Chigh，PMN-MDSCs表型为CD11b+Ly6GhighLy6Clow[1]。研究表明MDSCs可以参与多种疾病的进展，并且其对适应性和固有抗肿瘤免疫应答的抑制作用促进了多种肿瘤的发生发展[2]。本文综述肿瘤微环境中MDSCs的免疫抑制功能的作用机制及其调控因素，并总结了靶向MDSCs治疗肿瘤的策略，旨为靶向MDSCs的免疫治疗提供理论基础。

1 肿瘤微环境中MDSCs的免疫抑制功能

激活的MDSCs可通过多种机制诱导NK细胞、CD4+和CD8+T细胞失活，从而促进肿瘤免疫抑制微环境的形成。这些机制包括：耗竭T细胞激活和增殖所必需的氨基酸；表达免疫抑制性的检查点分子；募集调节性T细胞；分泌抑制性细胞因子和趋化因子；分泌外泌体。

1.1 耗竭T细胞激活和增殖的必需氨基酸

在肿瘤微环境中，MDSCs可与T细胞竞争使用对T细胞激活和增殖至关重要的半胱氨酸，导致T细胞不能从头合成，从而阻碍抗肿瘤T细胞的产生，促进了肿瘤的进展[3]。此外，MDSCs还可以分解L-精氨酸和L-色氨酸，进一步消耗必需氨基酸，阻碍抗肿瘤免疫细胞生物活性的获取，从而抑制抗肿瘤免疫应答[4]。研究表明，精氨酸酶1(arginase 1, ARG1)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitri-coxide synthase, iNOS)的表达可以促进精氨酸的代谢。MDSCs中ARG1和iNOS的高表达通过将L-精氨酸分解为L-鸟氨酸和尿素来消耗L-精氨酸。L-精氨酸的减少和肿瘤微环境内一氧化氮的产生会下调TCRζ链和MHC Ⅱ的表达，抑制细胞周期蛋白D3和细胞周期蛋白依赖性激酶，从而导致G0-G1细胞周期阻滞，严重抑制了T细胞功能[5]。……