关于运动与饮食对FNDC5和BDNF的影响研究进展

吕寰宇 尚子琪 毛依凡 吴家酉 袁梦

摘  要：运动和饮食在一定程度上影响着人类机体的部分代谢过程。由于生活方式的改变、生活条件的提高，以及饮食的不合理以及不规律，肥胖的发病率在逐年升高。肥胖作为一种复杂的慢性病，会同时伴随着高血压、糖尿病、认知障碍和代谢综合征的发生。FNDC5和BDNF在代谢中发挥重要的作用，影响着认知功能。经过大量的文献阅读，发现适当的运动和合理的饮食可以促进FNDC5、BDNF的表达，由此可以深入研究出治疗代谢疾病、老年痴呆症等认知障碍疾病的新方法。

关键词：运动  代谢  PGC-1α  FNDC5  BDNF

中图分类号：G804.7                          文献标识码：A文章编号：1672-3791（2021）02（b）-0252-05

Research Progress of Exercise and Diet on FNDC5 and BDNF

LV Huanyu  SHANG Ziqi  MAO Yifan  WU Jiayou* YUAN Meng

（Sports and Health Academy，Nanjing Sport Institute， Nanjing， Jiangsu Province， 210014  China）Abstract：Exercise and diet affect part of the metabolic process of human body to a certain extent. The incidence rate of obesity is increasing year by year due to the changes of lifestyle， the improvement of living conditions， the unreasonable and irregular diet. Obesity， as a complex chronic disease， is accompanied by the occurrence of hypertension， diabetes， cognitive impairment and metabolic syndrome. Fndc5 and BDNF play an important role in metabolism and affect cognitive function. After a large number of literature reading， it is found that proper exercise and reasonable diet can promote the expression of FNDC5 and BDNF， which can further study new methods for the treatment of metabolic diseases， Alzheimer's disease and other cognitive disorders.

Key Words： Exercise; Metabolism; PGC-1α; FNDC5; BDNF

目前經济快速发展，人们的生活水平也有了质的提高，高脂高糖的饮食习惯越来越常见，导致代谢类疾病的发病率逐年增高。不健康的饮食习惯不仅会造成肥胖，还对人们的认知能力有影响。FNDC5和BDNF对代谢、认知功能有正向调节作用，该文通过对大量文献的查阅，了解运动与饮食对FNDC5和BDNF的影响，从而为治疗代谢疾病、老年痴呆症等其他认知障碍疾病发现新的靶点。

1  运动与饮食对代谢的影响

有实验[1]对肥胖人群进行轻断食、低能量平衡膳食、生酮饮食3种饮食干预方法，发现轻断食和生酮饮食均可提高机体的胰岛素敏感性，但轻断食后的高密度脂蛋白水平会明显低于低能量平衡膳食和生酮饮食，低能量膳食可以有效改善血脂和胰岛素抵抗、高密度脂蛋白水平升高、低密度脂蛋白水平降低，而生酮饮食是通过对碳水化合物摄入的严格控制，促使机体消耗肝糖原，从而促进脂肪动员、分解代谢，可改善甘油三酯、血清总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的代谢指标。有学者[2]在国外报告的单纯性肥胖儿童的饮食标准的标准化饮食计划的基础上，对单纯性肥胖儿童的饮食进行调整，在食物中增加了蛋白质和脂肪的比例，降低糖的比例，减少食用油炸、辛辣、刺激的事物，促使机体大量分解脂肪并转化为葡萄糖。在针对中青年代谢综合征发病率的不断增长，有研究进行生活方式的干预，在其饮食方面控制蛋白质、脂肪、及碳水化合物的比例在4∶5∶11，并且饱和脂肪酸不超过摄入的总热量的7%，同时进行作息的调整和心理的疏解、体能运动，进行干预后的各项指标的异常率均有所下降，包括体重指数、总胆固醇、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油及空腹血糖，有效地降低血压、降低血糖、调节脂代谢紊乱[3]。

体育运动可以有效地降低血压，并且适当的运动的降压效果和服用降压药的效果一样。有氧运动、抗阻运动、等长阻力训练、高强度间歇训练对降低血压均有效果，适当的体育运动可以通过提高胰岛素的敏感性，降低外周组织的胰岛素抵抗，对胰岛β细胞功能的调节，降低血浆的浓度，来降低血压[4]。有研究发现，适当的锻炼可以促进肠道内的细菌生长，细菌产生脂肪酸丁酸盐，进而促进修复肠道内壁，预防炎症性肠病和胰岛素抵抗的发生[5]。

综上所述，合理的膳食和适当的体育运动对人们的代谢有正向的调节作用。

2  运动与饮食对FNDC5的影响

FNDC5的全名是Fibronectin type III domain-containing protein 5，基因表达受过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子PGC-1α的调控，是鸢尾素irisin的前体蛋白。它不僅在骨骼肌和心肌中表达，也在大脑中表达，但关于FNDC5在大脑中的功能知之甚少。有大量研究证明运动可以增强骨骼肌和脑组织中FNDC5的表达，不同的运动对FNDC5表达的影响也不全然相同。而且还有部分研究出现的是相反的实验结果，这可能与研究者选用的实验对象、运动强度、运动频率等有关。

有研究者研究了有氧运动对骨骼肌内FNDC5表达的影响，也有部分研究者研究了对脑组织内FNDC5表达的影响。有动物实验证明了有氧运动可以增强FNDC5的蛋白含量，无论是急性运动[6]，还是长期运动[7-8]。但是在人体实验中却出现了与动物实验不同的结果，无论男女，急性运动后FNDC5的mRNA表达都不发生变化。由此推断运动对FNDC5可能是累加性的，一次性的运动并不会造成影响，也可能是由于一次运动后的测试时间没有把握好导致出现了FNDC5无变化的结果。有研究者将老年受试者、中年和青年受试者分别分为有氧训练组、急性大强度抗阻训练组、21周耐力训练组和21周耐力和抗阻混合训练组[9]。结果显示，老年组急性大强度抗阻运动后FNDC5 mRNA的表达并没有发生显著改变，但是青年受试者骨骼肌中FNDC5 mRNA的表达提高了1.4倍，由此可以推断出相同的运动方式对不同生理状况的人的骨骼肌中FNDC5的影响是不同的。Lourenco最初测试了游泳（1h/天，5天/周，共5周）的方案是否可以保护小鼠免受AβO诱导的记忆缺陷和FNDC5脑水平的降低。值得注意的是，在AβO输注后24 h和5 d都保护了运动小鼠免受AβO诱导的NOR记忆损伤。在CFC范式中也证实了针对AβO引起的记忆缺陷的保护作用。他们进一步发现，该锻炼方案阻止了小鼠海马中AβO诱导的FNDC5 mRNA和蛋白质减少。此外，与先前的研究一致，运动小鼠的FNDC5蛋白含量比久坐的动物高。Agudelo[10]等研究显示，跑轮运动诱导骨骼肌PGC-1α改变，能改善色氨酸犬尿氨酸代谢，改善应激诱导的抑郁行为。这一研究表明类似于应激引起的抑郁可以通过调节骨骼肌中的PGC-lα水平来控制。除此之外，国内也有研究者研究了有氧运动对慢性应激抑郁小鼠脑中FNDC5蛋白含量的影响，研究结果显示抑郁模型运动组的脑组织神经元受损情况有所好转，且与抑郁模型对照组相比FNDC5蛋白和mRNA表达显著增高[8]。

综上，运动对FNDC5的影响是不确定的，但是可以确定的是任何运动都不会导致FNDC5表达量下降。有些研究证明运动不仅可以增强FNDC5在骨骼肌中的表达，也可以增强在脑组织中的表达，而且是通过PGC-1α/FNDC5这一信号通路。一项研究证实，PGC-1α可以调节fndc5，促进其水解生成irisin并释放到血液中。PGC-1α在小鼠胚胎干细胞的能量消耗和神经分化中起关键作用[10]。在人体内的实验研究的结论是在大多数情况下长期运动和单一的运动都不会显著增加FNDC5的表达，FNDC5对运动的反应是随机性的。所以，对于运动对FNDC5的影响是存在争论的。大部分研究证明运动后FNDC5的表达水平增高，也有的实验结果是在运动后FNDC5的表达水平没有发生任何改变，这很有可能与运动方案的设计以及实验对象的体质有关，所以关于运动对FNDC5的影响还需要进行更深入的研究。由于FNDC5在骨骼肌中高表达，大部分研究都是有关骨骼肌的研究，关于FNDC5在脑组织的表达研究较少，运动对其影响更是如此。

脂肪组织的FNDC5表达主要表现在白色脂肪和皮下脂肪。研究表明，在肥胖小鼠中，fndc5的过度表达会增加血清和肌肉中FNDC5和irisin水平，增加耗氧量和热量产生，降低血清甘油三酯、胆固醇和脂肪酸水平，降低高胰岛素血症和高血糖，改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，降低动脉血压和血浆去甲肾上腺素水平，促进脂肪分解，增加脂肪组织中激素敏感脂肪酶（HSL）的表达和磷酸化，降低外脂素水平[11]。

3  运动与饮食对认知的影响

3.1 运动对认知的影响

大量文献指出，运动可以有效促进大脑的认知能力，延缓阿尔兹海默症、帕金森等神经退行性病变。鸢尾素irisin是机体在运动状态下分泌的一种新型肌肉因子，运动通过上调骨骼肌及血清irisin水平，从而促进海马内神经发生、突触发芽，增强突触传递效率，降低神经细胞凋亡，提高认知能力[12]。有氧运动可以通过介入炎症反应、氧化应激反应和神经可塑性来改善阿尔兹海默症，其中长期坚持中等强度的有氧运动可改善和修复阿尔兹海默症脑部环境及脑区功能，提高脑能量代谢功能，减少炎症因子、神经性毒蛋白、氧化应激物的产生，促成神经细胞可塑性和神经元信号传导，最后治疗和延缓阿尔兹海默症[13]。运动可以有效延缓由衰老引起的认知功能下降，无论是有氧运动还是抗阻运动都可延缓其下降，尤其在情景记忆、语言流畅以及执行功能等方面效果明显，运动机体的右侧旁海马、左侧顶上回、左侧额中回、左侧扣带中回、左侧辅助运动区、左侧中央前后回以及左侧小脑VIII等区域，相比于不进行运动的机体有着更大的灰质体积以及更完整的右侧感觉运动网络[14]。有研究[15]发现，有氧运动结合无氧运动比单纯进行有氧运动可以更加有效地改善阿尔兹海默症患者的认知功能情况，而低频率的运动对于阿尔兹海默症患者的改善效果低于高频率的运动。

轻度认知功能障碍是老年人群中较为普遍的疾病，是老年人走向阿尔兹海默症的过渡症状。目前，已经有研究表明，长期坚持有氧运动（如太极拳、广场舞、八段锦等）可以干预老年人群的轻度认知功能障碍向阿尔兹海默症过渡[16]。另外还有文献指出，目前已有大量实验证明，运动训练尤其是有氧训练，对阿尔兹海默症患者的认知能力有明显的改善作用，有氧运动结合无氧运动的训练对阿尔兹海默症患者的认知改善程度尤为明显，并且高频率的运动干预效果要优于低频率运动。

3.2 BDNF在其中发挥的作用

文献[16]指出，有氧运动可以使BDNF阳性表达，同时，还可以提高抗凋亡因子B淋巴细胞瘤的含量，降低相关促凋亡因子的含量，从而达到有效地抑制神经细胞凋亡的目的，以此来延缓脑衰老。有学者发现，BDNF的分泌是通过Erk信号通路参与条件性味觉厌恶（conditioned taste aversion，CTA）记忆消退过程，并且岛叶中BDNF通过抑制神经元凋亡来参与记忆消退[17]。

另外还有研究发现，在汉族老年人人群中，患有MCI的老年人血清中BDNF的含量明显低于对照组，并且，在Moca量表中，MCI患者与认知相关的指标如注意力、计算能力等都和BDNF的浓度呈正相关。提示MCI的患病可能与血清中BDNF的浓度有直接关系[18]。

有研究曾经从αCaMKⅡ-CREB-BDNF信号通路的角度探讨某种药剂对于改善AD小鼠学习记忆和突触可塑性的作用机制，经过研究发现该种药剂可以使AD小鼠海马的p-αCaMKⅡ、p-CREB、BDNF和PSD-95的蛋白表达均明显增加，从而改善了AD小鼠学习记忆能力。其中αCaMKⅡ-CREB-BDNF信号通路可能在其中扮演很重要的作用[19]。除此之外也有研究发现艾司西酞普兰这种药物也可以提高小鼠的學习和记忆能力。其中可能是BDNF-TrkB-CREB信号通路相关蛋白表达后改善了小鼠神经突触的功能[20]。因此这又是另一个关于BDNF可以改善认知的信号通路。

柯莉等人[21]在一项研究中发现，被脑靶向肽修饰过的BDNF具有良好的脑靶向性，可以增加乙酰胆碱含量，从而来参与促进TrkB/Erk/CREB信号通路的活化，这说明改良过的脑源性神经营养因子特异性更高，又从另一个方面证实了BDNF通过参与特定的信号通路来改善小鼠的学习和记忆。

3.3 饮食对认知的影响

国内外均有学者针对机体的营养状况及与其认知功能之间的关系进行研究，发现阿尔兹海默症患者大部分均有营养不良的情况，而良好的营养状况对机体的认知功能是有益的[22]。

食物类别、营养素、饮食模式等膳食因素与认知功能障碍有一定的相关性，Dong等人[23]对中国65岁以上的老年人调查发现多食用鱼可以降低轻度认知损害的发生率。对于年龄较大的老年人，应保证摄入食物的丰富度，有研究显示素食主义者患认知障碍的风险比一般人高了4倍，并且在水果和蔬菜有利于提高注意力和定向能力，世界卫生组织建议每天的水果或蔬菜的摄入量要大于400 g可降低认知损害的风险，同时坚持食用坚果可以有效延迟回忆能力[24]。适当的食用红肉会在增加饱腹感的同时也可以减低高龄老年人痴呆的患病风险[25]。还有研究[26]结果表明食用的谷物比例不足与炎症标志物水平增高具有相关性，加速了高龄老年人的认知衰退。矿物质因其参与神经元的基因表达和神经递质的分泌而与认知功能具有较强的相关性，老年人的认知功能障碍常伴随微量元素稳态的失衡[27]。近些年，诸多研究发现地中海饮食（饮食模式主张大量摄入蔬菜、水果、鱼、豆类、全谷物、薯类、坚果，适当的摄入鸡蛋、奶制品和葡萄酒，少量摄入红肉）可以有效保护认知功能。长期的高脂饮食会对认知功能造成损伤，摄入较多的高脂食物会促使活化小胶质细胞活化及形成淀粉样蛋白，最后导致阿尔兹海默症的发生[28]。低脂低胆固醇饮食、低糖类饮食、低钠饮食、低反式脂肪酸饮食、以植物油为烹饪用油，被认为可以有效地延缓认知功能的损伤[29]。

4  结语

综上所述，运动可以改善肥胖、糖尿病及其相关代谢疾病的病症，运动能够促进PGC-1α的表达及其活性的提高，PGC-1α又可以产生FNDC5。运动是通过PGC-1α/FNDC5这一信号通路起到改善作用的，FNDC5蛋白有望成为治疗肥胖、糖尿病、抑郁症等疾病的新靶点。BDNF是一种可以调节神经递质的碱性蛋白质，促进大脑发育的许多方面，运动可以显著上调BDNF的表达从而改善认知功能，故有望通过调节BDNF的表达来治疗老年痴呆等与认知功能有关的疾病。

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