小分子伴侣对淀粉样蛋白β 聚集抑制作用研究

肖 超, 闫 啸, 关怡新 , 姚善泾

（1. 浙江大学 化学工程与生物工程学院, 浙江 杭州 310027;2. Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, 01307 Dresden, Germany)

1 前 言

由于生活水平的显著提高和医疗条件的普遍改善，人类的平均寿命在过去几十年中已大幅度增加。然而，随之而来的人口老龄化问题导致痴呆症的患病率显著增加。痴呆症的主要特征是记忆混乱、人格改变和逻辑受损，在临床上痴呆症可能有多种表现形式，但迄今为止最典型的是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)。据估计全世界有4 700 万人受此困扰，占所有痴呆症患者的60%～80%[1]。AD患者的脑部组织学切片显示，淀粉样蛋白β(amyloid β, Aβ)和过度磷酸化tau 蛋白的自聚集导致脑细胞外淀粉样斑块的形成，以及胞内神经纤维缠结的积累[2]。淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)经β-分泌酶酶切产生的C 末端片段具有99 个氨基酸，该片段可以被γ-分泌酶进一步切割，最终形成2 种主要的淀粉样蛋白：Aβ40和Aβ42[3]。Aβ40在脑细胞中含量最为丰富，而Aβ42则更易于聚集，因而后者是淀粉样斑块的主要组成成分[4]。研究表明，Aβ 的自聚集会形成含有交叉β 折叠结构的有序聚集体，聚集体导致神经突触功能紊乱，引发神经系统异常[5]，因此抑制Aβ 的聚集被认为是AD 的有效治疗方法之一。目前，大量关于抑制剂的研究工作都是围绕天然药物分子展开的，尤其是多酚类小分子受到了人们的广泛关注。例如，单宁酸可以显著降低Aβ 的细胞毒性，还可以将成熟的Aβ 纤维解聚[6]。其他多酚类衍生物，如：姜黄素[7]、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate, EGCG)[8]等，均展示了一定的Aβ聚集抑制作用，而且Aβ 自聚集形成的纤维形貌也发生了显著改变，但是可能存在的细胞毒性及不能有效跨越血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)等问题还有待深入研究。……