基于合成致死策略治疗三阴性乳腺癌研究进展

杜欣娜 戚家峰 张虎

(1江苏医药职业学院基础医学部，江苏 盐城 224005；2佳木斯大学基础医学院；3哈尔滨市儿童医院心胸外科)

在全球新增癌症中死亡率排名前5位的癌症类型分别是肺癌、结肠直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌。女性中发病率和死亡率最高的均是乳腺癌〔1，2〕。经典的乳腺癌分型为：雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体(HER)2阳性和三阴性乳腺癌(TNBC)。TNBC占比为15%～20%，好发于年轻女性(<50岁)，组织学分级较高，侵袭性强，易发生内脏转移和脑转移，生存期短且预后差〔3，4〕。尽管内分泌治疗和靶向治疗显著提高了ER+和HER2+乳腺癌患者群体的存活率，但TNBC主要以细胞毒性化疗为主，仍然缺乏较为理想的治疗措施，因为传统的细胞毒性和靶向治疗都无法产生良好的临床疗效，原因可能归咎于遗传异质性、对治疗的快速进化反应、信号通路互补及反馈回路〔5〕。因此临床上迫切需要开发新的TNBC治疗靶点和方法。合成致死可以看作细胞的一种表型，同时敲除、沉默或者突变两个基因，细胞发生凋亡或者坏死，如果只改变其中一个基因的功能，细胞可以正常生存〔6〕。突变是肿瘤发生的主要诱因，包括TNBC在内的各种肿瘤也存在广泛的基因突变。一些重要信号通路或生物学过程中的关键基因发生突变，失去原有功能，为开发合成致死治疗策略和靶点提供了前提，其优势在于基于该靶点开发的药物可以特异性杀伤肿瘤细胞。因为正常细胞不存在关键基因的突变，即使药物作用于靶点，细胞也会通过关键基因发挥功能存活下来〔7〕。近十几年来，合成致死策略为治疗TNBC开辟了新途径。

1 基于乳腺癌易感基因(BRCA)/聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)-1合成致死研究

1.1DNA损伤修复类型 截至目前，已发现5种DNA损伤修复机制：直接修复、碱基切除修复(BER)、错配修复(MMR)、双链断裂重组修复和核苷酸切除修复〔6〕。BRCA参与双链断裂重组修复〔8〕，PARP参与碱基切除修复〔9〕。

1.2BRCA参与双链断裂重组修复 大多数TNBC伴有BRCA突变、DNA甲基化改变、mRNA和蛋白表达改变，DNA同源重组(HR)修复异常〔10〕。化疗药物或辐射引起 DNA断裂损伤。MRN复合体(Mre11、RAD50和NBS1)识别双链断裂(DSBs)，结合DNA断裂末端，活化并招募ATM丝氨酸/苏氨酸激酶，MRN复合体连同CtIP和BRCA1切除DNA末端。RPA复合体覆盖单链DNA末端，同时，以BRCA1和PALB2依赖的方式招募BRCA2，进而招募RAD51，替换RPA，在单链DNA上形成核蛋白纤维，在同源姐妹染色单体上寻找同源序列并起始DNA链间互换〔8，11〕。

1.3PARP1参与碱基切除修复(BER) PARP是一个酶家族，PARP1和PARP2在碱基切除修复过程中发挥重要作用。PARP1具有3个保守结构域：NH2-末端DNA损伤传感器和含有锌指的结合结构域、自动修正结构域和一个C-末端催化结构域。PARP1通过结合结构域识别并结合单链断裂点(SSBs)，催化腺苷二磷酸核糖与NAD+反应生成不同大小的腺苷二磷酸核糖聚合物，进而形成长的支链聚腺苷二磷酸核糖，共价结合PARP1、组蛋白和其他DNA修复蛋白，邻近DNA断裂点形成多聚体。……