肿瘤抗血管靶向治疗相关标志物研究进展及其在骨与软组织肉瘤中的潜在应用

朱天翼 施薇文 王婧 丽娜·别克木合买提 鲍其远 沈宇辉

骨与软组织肉瘤皆为恶性程度高、预后差的恶性肿瘤，起源于间叶组织，主要累及骨及骨周围的筋膜、肌肉、脂肪和脉管等。骨肉瘤好发于 20岁以下的儿童和青少年以及 65岁以上的老人[1]，易转移至肺 (HR= 2.34；95%CI1.95～2.81 )，即便在接受规范的手术和药物治疗的 40岁以下病患中，5年无进展生存率仍仅为 54% ( 95%CI52%～56% )[2]。值得注意的是，骨肉瘤仅占新发肉瘤的 15%，其余 85% 新发肉瘤来源于软组织[3]。软组织肉瘤具有超过 100 种病理亚型，因此其精准诊断和治疗十分复杂，5年生存率仅为 60%[4]。晚期骨与软组织肉瘤目前尚缺乏有效治疗措施。

因骨与软组织肉瘤的转移性和复发性与新血管生成紊乱密切相关，其过程分为三个主要部分：内皮祖细胞和造血干细胞相关的血管生成 ( vasculogenesis )、内皮细胞和细胞外基质相关的血管新生 ( angiogenesis ) 以及肿瘤细胞自身变形和基质重塑相关的无内皮血管生成拟态( vasculogenic mimicry )。在这三个过程中，缺氧诱导因子( hypoxia inducible factor-1，HIF-1 )、整合素、血管内皮生长因子 ( vascular endothelial growth factors，VEGFs ) 及其受体 ( vascular endothelial growth factor receptors，VEGFRs ) 的调节起关键作用[5-6]。靶向 VEGF / VEGFR 的药物研究近年来蓬勃发展，在不同的实体瘤中已具有一定治疗成果，在骨与软组织肉瘤中亦具有一定前景。

目前，抗血管靶向治疗药物主要分为以贝伐珠单抗为代表的抗 VEGFs 单克隆抗体；以及针对 VEGFRs 的以酪氨酸激酶受体抑制剂 ( VEGFR-TKIs ) 为代表的小分子类药物，如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼等。近年来研究表明，与传统二线细胞毒性化疗药物相比，基于VEGFR-TKIs 的抗血……