贝诺酯的合成方法改进

陈启绪，张永春，任继波，曹智超，刘圣玮，宋子龙，祁 祺，王明君，袁文鹏*

（1.齐鲁工业大学（山东省科学院）山东省科学院菏泽分院，山东省生物工程技术创新中心，山东菏泽 274000；2.齐鲁工业大学（山东省科学院）化学与化工学院，山东 济南 250353）

贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安，化学名：2-乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，是由对乙酰氨基酚和阿司匹林化学结构经拼合形成的酯化前药，属于非甾体抗炎解热镇痛药[1]。贝诺酯具有对胃肠道刺激性小、毒性低、作用时间长等特点，在临床上得到广泛应用[2]。贝诺酯的现有合成方法（图1）[3-6]：乙酰水杨酸通过氯代反应生成乙酰水杨酰氯，然后与对乙酰氨基酚的钠盐反应，生成贝诺酯，反应收率在65%～80%之间。现有的贝诺酯合成方法中，乙酰水杨酸的氯代方法有氯化亚砜/吡啶体系氯代[5-6]、草酰氯/吡啶体系氯代[7]、光气氯代[8]、固体三光气氯代[9-10]。这些氯代试剂中，氯化亚砜、草酰氯、光气在使用过程中，会产生强烈的刺激性气味，实验过程不安全；固体三光气可以看作三分子氯气，使用量需在1 倍当量以上，同时后处理过程中产生三倍当量的废水。此外，这些合成方法均需尾气吸收装置，实验装置复杂，操作不便。Vilsmeier 试剂在医药和化工领域有十分广泛的应用[11-12]，除了作为酰化试剂使用外，还能作为氯代试剂使用。本研究先用固体三光气（BTC）和DMF 反应制备新型Vilsmeier 试剂[13]，然后将Vilsmeier 试剂与乙酰水杨酸在缚酸剂催化下反应，制备乙酰水杨酰氯，对乙酰氨基酚和碱反应生成钠盐，最后将乙酰水杨酰氯与钠盐反应制得贝诺酯。……