2-氯乙酰乙酸乙酯的连续化合成工艺

卢乐，江祥，薛建锋，徐笑天(南通醋酸化工股份有限公司，江苏 南通 226017)

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2-氯乙酰乙酸乙酯属于重要的医药农药中间体。2-氯乙酰乙酸乙酯(ethyl 2-chloroacetoacetat)又称α-氯代乙酰乙酸乙酯，是一种重要的医药化工原料，主要用于2-巯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基酰基噻唑等的合成。而2-巯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基酰基噻唑又是生产第四代、第五代新型头孢类抗生素不可缺少的中间体，2-氯三乙主要用于头孢类药物，我国是从20世纪60年代开始研发头孢类抗生素的，如今我国临床上应用的品种已超过40只。头孢菌素凭着其药性稳定，引起的过敏反应只有青霉素出现不良反应的25%左右等相对比较安全的优势，已成为我国抗感染药物中一支强大的生力军，在过去的5年中，国内临床使用的头孢类抗生素平均增长速度已经超过了医药产品的平均增长速度。由此可见，头孢类药无可争议地成为我国现阶段抗感染药物市场中的领军品种，所以本产品市场前景非常好，拥有较高的抗市场风险能力[1-2]。

目前2-氯乙酰乙酸乙酯的合成技术均为间歇反应，间歇反应由于反应过程中存在返混，氯化的副产物较多，因此其收率较低，一般为70%左右，其产品品质较差[3-4]。因此本文通过采用以乙酰乙酸乙酯为原料，以氯化亚砜为氯化剂，采用微通道为反应器，实现了2-氯乙酰乙酸乙酯的连续化反应，大大的提高了反应收率和产品质量，同时也缩短了反应时间，可实现绿色连续化生产。……