肝素在抗肿瘤药物递送系统中的应用

臧 靖， 柯 学， 慈天元,2

（1. 中国药科大学药学院，南京 210009；2. 上海中医药大学，上海 201203）

肝素是由高度硫酸化的糖醛酸及葡萄糖胺交替排列组成的天然多糖[1]。1916年肝素在约翰霍普金斯医院首次被发现，当时科学家认为这种强抗凝类物质仅存在于肝脏，故将其命名为肝素[2]。肝素在体内多存在于肥大细胞颗粒中，相对分子质量一般为5.0×103至4.0×104[3]。

20世纪20年代，人们第一次尝试将肝素应用于临床输血，但由于当时技术水平的限制，肝素的粗提取物引发了严重不良反应，临床使用被迫中断[4]。1935年，Jorpes研究团队确定了肝素的基本结构单元，即为交替的糖醛酸和葡萄糖胺基组成的硫酸化二糖，同时还分离出较高纯度的肝素，为肝素的临床应用奠定了基础[5]。1939年，肝素被美国食品及卫生管理局（FDA）批准应用于临床。

肝素除了作为传统的抗凝剂外，亦可抑制肿瘤的转移。早在1930年，Takeuchi发现肝素可以影响移植瘤的生长[6]，这一研究引发了科学家对肝素在抗肿瘤领域的关注，并且越来越多的实验数据证实肝素具有良好的抗肿瘤转移作用[7]。Agostino等[8]在给大鼠静脉注射Walker 256癌肉瘤细胞前注射肝素，治疗组只有约35 %的大鼠出现肺转移，而对照组有约65 %的大鼠出现肺转移。临床实验中也观察到类似结果，Kakkar等[9]在一项对1250名肿瘤患者进行的研究中发现，在围手术期进行肝素治疗患者转移性癌症死亡率为9.2 %，明显低于未进行肝素治疗组的死亡率（21.4 %）。然而，研究人员发现将肝素应用于非抗凝领域时，在使用过程中存在一定的出血风险，严重时可能危及患者生命[10]。……