过表达ABAD对Aβ1-42刺激的293T细胞线粒体功能和自噬水平的影响

洪婷婷，张宇，崔理立

广东医科大学 广东省衰老相关心脑疾病重点实验室，广东湛江 524001

淀粉样蛋白结合醇脱氢酶(ABAD)也称17β-HSD10，是一种线粒体蛋白质。已知ABAD有一个LD区域，可特异性与β-淀粉样蛋白(Aβ)结合，Aβ与ABAD形成的复合物导致ABAD结构异常，进而阻止ABAD与NAD+的结合，ABAD不能发挥酶活性，线粒体膜通透性发生变化，进而导致线粒体窘迫和细胞毒性。此外，ABAD可调节线粒体基质中的亲环蛋白D(cypD)，后者可调节线粒体通透性过渡孔的开放。同时，已知人线粒体RNase P是由三种蛋白质(ΜRPP1(线粒体核糖核酸酶P蛋白1)，ΜRPP2(17β-HSD10)和ΜRPP3(Μg2+依赖性核糖核酸内切酶))组成，ABAD是ΜRPP1蛋白稳定表达所必需的，ABAD的突变会引起RNaseP组分活性降低和RNA加工缺陷，导致线粒体功能紊乱[1-3]。

Aβ肽是由α、β和γ-分泌酶水解酶切淀粉样蛋白前体蛋白(APP)所产生的。正常情况下，绝大部分产生的是Aβ40，少量是Aβ42，但后者具有更强的疏水性、聚集性以及神经毒性。Aβ1-42可随年龄依赖性快速生成并积聚，引起神经毒性。研究发现Aβ可聚集在线粒体内，降低呼吸链复合物酶的活性，减少线粒体的耗氧量，增加活性氧的产生，最终导致线粒体肿胀及后续的细胞凋亡[4-5]。线粒体作为机体细胞代谢的能量工厂，通过不断的分裂和融合以为适应生命活动的需要，受损或多余线粒体的清除是维护细胞内环境的关键，线粒体自噬作为选择性自噬的一种类型，是机体清除受损线粒体的重要形式之一[6]。理论上，线粒体功能絮乱，包括膜电位下降、活性氧生成增多、ATP产量减少等，会诱导机体启动线粒体自噬，受损线粒体通过与溶酶体结合，清除受损的线粒体。……