钠钙交换体阻滞剂CB-DMB对人胶质母细胞瘤细胞生长的抑制作用

刘景景，胡慧洁，刘子楷，宋明柯

上海交通大学基础医学院药理学与化学生物学系，上海200025

胶质瘤是临床上常见的原发性中枢神经系统肿瘤，其中恶性程度较高的胶质母细胞瘤占全部胶质瘤患者的一半以上［1］。近年来，胶质母细胞瘤的手术切除、放射治疗和化学治疗（化疗）等手段取得了一些进展，但是对患者总体生存率的改善非常有限［2］。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是胶质瘤临床治疗的常用化疗药，但胶质母细胞瘤对TMZ 耐药严重，成为胶质瘤化疗失败的主要原因［3］。因此迫切需要开发新的治疗药物和方法。

细胞内钙离子（Ca2+）在决定细胞命运中起重要作用，在脑肿瘤研究中也受到越来越多的关注［4-7］。Na+/Ca2+交换体（Na+/Ca2+exchanger，NCX）是一种Ca2+转运蛋白，参与维持细胞内Ca2+稳态。NCX 的激活是细胞内Ca2+外排的主要途径，可保护大鼠胶质瘤C6 细胞免受化学性低氧（无糖培养基中加入寡霉素和2-脱氧-D-葡萄糖而造成的细胞缺氧环境）引起的损伤［8］。研究［9］发现NCX 阻滞剂bepridil 和KB-R7943 可引起Ca2+介导的胶质母细胞瘤细胞损伤。但是，bepridil 和KB-R7943 对NCX的选择性相对较低，它们还阻断钾离子通道和受体型离子通道［10-12］。阻滞NCX 的抗肿瘤策略在治疗胶质母细胞瘤方面具有较好的前景，仍需开发选择性更高的阻滞剂。NCX 的转运模式受细胞膜电位和膜两侧Ca2+和Na+浓度的影响。NCX 的3 种异构体均能以正向（Ca2+外排）或反向（Ca2+内流）转运模式工作。5-（N-4-氯苄基）-N-（2'，4'-二甲基）氨苯蝶啶（CB-DMB）是一种选择性较高的NCX 双向转运阻滞剂［13］，已被报道在纳摩尔至毫摩尔浓度范围内选择性地抑制NCX 的活动，同时其对其他离子通道转运体不起作用［14］。……