原料药中基因毒性杂质分类清除及控制策略

关元宙，梁毅

（中国药科大学国际医药商学院，南京 211198）

原料药的生产、运输及储存过程中可能引入杂质，这不仅影响药物纯度，还可能引起药物不良反应，其中基因毒性杂质能以较低水平浓度导致体内DNA受损突变，进而引发癌症，对患者用药安全危害大。经过十几年的发展，药品监管部门及医药行业对药品中基因毒性杂质的性质、清除及控制均有了新的认知，各国药品监管部门通报的基因毒性杂质相关药品召回事件也引起了工业界及大众对这类杂质的关注。基于现行ICH 指导原则与行业实施现状，本文综合基因毒性杂质特点、分类控制原则、风险评估方法、原料药生产工艺及质量标准等方面阐述这类杂质的控制策略。

1 原料药中的基因毒性杂质

原料药合成过程中使用到多种起始物料、试剂及溶剂，反应过程中还存在副反应及中间体残留，原料药分子在运输储存过程中还受时间、光照、温度、pH 值、水、辅料及直接接触包材的影响而发生降解，以上情况均有可能向原料药体系引入潜在基因毒性杂质，见图1。在原料药杂质谱建立过程中，通常需要对合成路线中原料、中间体、副产物及后续降解产物进行基因毒性分析。常用鉴定杂质具有基因毒性的方法：首先筛选杂质结构，确认存在已知基因毒性杂质相似致突变官能团或经计算机结构毒理学评估程序判定具有基因毒性结构的，再经基因毒性检测（如Ames 测试）得到阳性结果，有时辅以体内检测最终确认杂质基因毒性[1]。……