转录因子Nrf2在缺氧性肺血管重构中的作用机制

陈依林 李光才

转录因子是抗氧化反应的重要的上游调节剂，它可以维持细胞氧化还原稳态并减少严重的氧化损伤[1]。在最近的20年中，核因子-E2相关因子2(Nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2)的发现与氧化应激在许多关键疾病的发病机制中作用的证据不断增加[2]。Nrf2稳态受细胞质抑制剂Kelch样ECH相关蛋白1的调节，以响应内部清洁蛋白需求或氧化剂，异源生物、致癌物、抗氧化剂和化学预防剂的外源刺激，不仅有助于维持细胞氧化还原平衡，而且还有助于调节细胞周期和死亡、免疫力、新陈代谢、选择性蛋白质降解、发育和致癌作用[3]。小肠缺血/再灌注(intestinal ischemia/reperfusion，IIR)术中并发症可引起继发性血管疾病和许多相关的生理状况，主要与缺血组织和炎性介质释放的细胞毒性物质有关[4]。因此，IIR可能导致败血症，全身性炎性反应综合征和多器官功能障碍综合征[5]。已知Nrf2可以激活各种抗氧化反应元件依赖性基因响应氧化应激[6]。Nrf2也参与调节视网膜和其他组织床的缺血性血管新生[7]。Nrf2被认为在缺氧时会增加炎症和损伤，从而在与氧化应激相关的肺损伤中起保护作用[8]。Sirt1是依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的脱乙酰酶蛋白酶，被认为通过脱酰作用以及与几个转录因子和信号分子的相互作用而参与了许多调控过程[9]。上调Sirt1的水平会增加Nrf2的核易位，进而抑制丝裂原激活的蛋白激酶磷酸化，并提供针对氧化应激引起的细胞损伤的保护作用[10]。本研究探讨Nrf2/Sirt1通路在调节氧-葡萄糖剥夺/复氧(Oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R)后肺损伤后inNrf2缺乏的Nrf2敲低人肺微血管内皮细胞(Pulmonary microvascular endothelial cells，PMVEC)的血管重建和急性肺损伤的调节。……