一种基于等P／V策略的生物反应器缩小模型的建立

赵丽丽，朱玉强，马动，张贵民，刘忠

山东新时代药业哺乳动物细胞高效表达国家工程实验室，山东临沂273400

CD20人鼠嵌合单克隆抗体又称利妥昔单抗（商品名：美罗华），1997年在美国上市，是全球最畅销的单抗类药物之一，获批的适应症有：滤泡性非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（diffuse large B-cell non Hodgkin′s lymphoma，DLBCL）等，目前国内利妥昔单抗仅有上海复宏汉霖生物制药有限公司产品（商品名：汉利康）于2019年2月25日获批上市。

近年来，质量源于设计（Qulity by Design，QbD）理念在抗体药物领域得到极大的推广和应用［1-2］。生产通常在大规模生物反应器中进行，如何稳定地进行大规模生产，需要企业在药品研发进入后期时，建立合适的规模缩小模型，并在此基础上进行实验设计（Design of Experiment，DOE）研究，分析细胞培养过程参数对关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA）的影响，确定过程参数的操作范围，以确保大型生物反应器具有稳定可靠的生产能力。

近年来，随着国内外抗体药物陆续上市，越来越多的研究关注规模缩小模型的建立，其中大部分缩小模型建立考虑等P／V策略［3-4］。同时，随着高通量技术和一次性材料的发展与应用，极小规模的生物反应器（250 mL）被应用于缩小模型建立，以减少研发成本及提高研发效率［5-6］。目前，国内针对规模缩小模型建立的文献报道较少，本文基于等P／V策略对规模缩小模型的建立进行相关研究。等P／V策略在缩小模型建立时，考虑生产规模反应器搅拌桨输入功率与反应工作体积的比值应与小规模生物反应器一致，相关公式为P／V=Npρn3D5／V。……