人HtrA1基因的生物信息学分析

王 道，梁波罗

(中南大学湘雅二医院妇产科，中国 长沙 410011)

HTRA(High Temperature Requirement Factor A) 是一种热休克诱导的、与包膜相关的丝氨酸蛋白酶，其具有结合分子伴侣和蛋白酶的双重活性，能够识别和降解细胞质中错误折叠的蛋白质。HTRA家族由HTRA1，HTRA2，HTRA3和HTRA4组成[1]，共同特点是每个单体包括两个或者3个主要结构域[2,3]：一个Kazal样结构域、一个C末端的PDZ域和一个N端IGFBP样结构域。在人体中，这4种HTRA同源物都参与细胞生长、细胞凋亡、炎症反应、神经变性、细胞自噬以及恶性肿瘤侵袭转移等过程[4-7]。

HTRA1是一种非糖基化的丝氨酸蛋白酶，能够降解多种底物[8]，其中包括细胞外基质蛋白(Extracellular matrix, ECM)。但是, 目前研究人员对人HTRA1蛋白的功能尚不清楚。研究表明[9]，HTRA1能够与多种TGF-β家族蛋白结合，阻止受体激活来抑制细胞中BMP4，BMP2和TGF-β1等信号分子的传导；还有报道[10]称其可通过TGF-β1/SMAD信号通路，调节细胞分化；Globus等[11]还提出HTRA1可能是WNT/β-catenin信号通路的新成员。

HTRA1广泛分布在人体正常组织中，涉及许多与人类机体密切相关的疾病，如阿尔兹海默症[12]、脑血管疾病[13]、年龄相关的黄斑变性[14]、癌症[15]和骨关节炎[16]。在骨关节炎中，尽管人HTRA1在软骨细胞和成骨细胞中表达[17]，但其是成骨细胞的正调控剂还是负调节剂存在争议[18]。越来越多的证据也表明，人HtrA1基因在多种肿瘤疾病中起着抑癌的作用[19]，包括乳腺癌、胃癌和肝细胞癌。此外，还有研究认为HtrA1在卵巢癌、子宫内膜癌进展和侵袭过程中被下调[20]。研究人员还证实，随着年龄增长，HtrA1基因的启动子变异可能导致老年黄斑变性[21]，这些都暗示我们有必要对人HtrA1基因进行研究。……