CFTR通过调控二磷酸腺苷受体P2Y12影响血小板活化

李 俊，杨涵滟，韩 慧，李 梅，王冠蕾

（1.中山大学中山医学院药理学教研室和心脑血管研究中心，广东广州 510080；2.中山大学附属第三医院特诊医疗病区，广东广州 510630）

血小板的主要生理功能是止血，当血管内发生出血事件或者动脉粥样硬化斑块破裂时，血小板活化分泌致密颗粒促进血小板自身活化、单核细胞-血小板以及中性粒细胞-血小板聚集，纤维蛋白原暴露，血小板膜上糖蛋白Ⅵ（glycoprotein Ⅵ）与纤维蛋白结合从而引发血栓形成［1］。血小板的异常激活是血栓相关疾病如心肌梗塞的主要病理机制。二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12介导的血小板活化信号通路是血小板活化的核心机制，如目前临床上应用最广泛的抗血小板药物之一就是P2Y12受体抑制剂。P2Y12是一种G 蛋白偶联受体（G-protein-cou‐pled receptors GPCRs），ADP 与其细胞外部分结合能激活P2Y12［2-6］。除了与ADP结合外，P2Y12激活还能促进整合素αⅡbβ3 活化，进一步放大凝血酶、血栓素A2 介导的血小板活化信号。P2Y12激活后通过PI3K-AKT 信号通路促进血小板聚集，促进血小板介导血栓的形成；同时这条信号通路还能促进致密颗粒释放多种血小板活性物质，对血小板介导的血栓形成发挥重要调节作用。囊性纤维化跨膜电导 调 节 子（cystic fibrosis transmembrane conduc‐tance regulator，CFTR）在1989 年首次由Riordan 克隆［7］，CFTR基因编码一种cAMP 激活的氯离子通道。CFTR单基因突变可引起一种人类遗传疾病囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）。其中最常见的基因突变是CFTR外显子上3 个碱基对的缺失，可引起CFTR 蛋白第508 位置上的苯丙氨酸残基缺失（ΔF508）［8］。CF 病人由于CFTR 编码的氯离子通道功能障碍，引起呼吸道及肠道黏膜等腺上皮器官分泌异常，黏膜增厚及黏液粘稠，导致呼吸困难、反复感染等症状［9-10］。……