糖尿病性骨质疏松症的临床诊断方法探讨

叶紫梦玮 戴璇 刘亚鸽 朱如愿 王丽丽 张东伟*

1.北京中医药大学中医学院糖尿病研究中心，北京 100029

2.北京中医药大学中药学院中药药理系，北京 102488

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种发病率和致残率极高的慢性代谢性疾病。长期高血糖刺激可能会使骨组织正常的钙磷代谢发生紊乱，引起骨重塑受阻以及骨微结构受损，最终可能导致DM患者骨质量的降低和骨折风险的增加[1]。越来越多的证据表明，DM是发生骨质疏松症(osteoporosis，OP)的独立危险因素[2]，糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis，DOP)已经成为DM的严重并发症之一。临床流行病学研究表明，与一般人群相比，DM患者中有1/2～2/3伴有骨强度降低[3]，同时并发OP的达到50%以上[4]。此外，DM患者发生脆性骨折的风险也比健康人群高出47%～62%[5]，且随着年龄的升高其发病率呈持续增高趋势。这严重影响了DM患者的生活质量，并给患者自身和社会发展带来了巨大的经济负担。

1 DOP临床表现

DOP兼有DM和OP两方面特点，是一种以高血糖症、高胰岛素血症、骨量减少、骨转换率降低、骨脆性增加为特征的全身性骨代谢疾病[6]。DOP患者常见的临床症状有：(1)微血管或大血管病变。如冠心病、高血压、脑血管病、外周动脉疾病以及糖尿病性肾病、神经性病变、视网膜病变等，其病理表现为血管的收缩舒张功能降低、血管钙化(血管壁僵硬)以及血管形成减少等[7]；(2)肌肉骨骼疼痛。该症状常见于背部、膝盖、髋部和下肢部。此外，血糖调节不佳而导致的维生素D缺乏以及骨基质中晚期糖基化终产物(AGEs)的大量积累也可能会引起肌肉骨骼疼痛[8]；(3)骨骼畸形。如身躯缩短、弯腰驼背、X/O型腿、鸡胸等[9]；(4)脆性骨折。DM患者的骨折风险增高，常见的骨折发生部位有腰椎、髋骨、上臂、踝骨、腕部、椎骨、肋骨等[10-11]。

2 DM诱发骨质量降低的主要病因

骨质量主要包括骨几何结构、物质材料、生物力学性能以及骨量[骨密度(bone mineral density，BMD)]等特性，而这些特性主要由骨转换速率、骨微损伤的积累及其修复功能、胶原纤维的排布、骨矿化程度、葡萄糖稳态、胰岛素敏感性等因素共同决定。

研究表明，DM可能从以下几方面诱发骨质量降低：(1)氧化应激。高血糖症诱导产生的氧化应激是DM及其并发症发生发展的主要病因之一，其可通过刺激相关分子通路而导致胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗增加[12]。研究证实，胰岛素信号传导在骨重塑的维持、胶原蛋白的形成以及成骨细胞的分化中起关键作用，这是因为骨骼是胰岛素的重要靶组织，其中成骨细胞和破骨细胞表面分布有多个胰岛素受体[13]。(2)糖代谢异常。糖代谢是骨重塑的主要能量来源之一，DM患者血糖长期调节不佳可能会抑制胰岛素信号传导，从而影响骨骼的新陈代谢活动，导致积累在骨内部的微损伤得不到及时修复。(3)晚期糖基化终产物(AGEs)的过度积累。高血糖症可能通过非酶促反应诱导骨基质中积累大量的AGEs。研究表明，AGEs对骨质量具有负面影响，其可引起胶原纤维排列絮乱，导致骨脆性增加。此外，AGEs还能促使成骨细胞凋亡，或与成骨细胞表面的RAGE(AGEs受体)结合来抑制成骨细胞活化，导致骨形成减少[7]。(4)骨骼肌代谢异常。骨骼肌属于胰岛素敏感组织，是机体消耗葡萄糖的主要部位。高血糖会降低肌肉对胰岛素的敏感性，使葡萄糖转运体4(GLUT4)转运葡萄糖的能力降低。因此，胰岛素抵抗型的DM患者极易发生肌肉萎缩或肌肉减少症，并出现肌无力现象，最终导致患者的运动能力下降、跌倒风险增加[14]。(5)部分降糖药物的不良反应。部分治疗DM的药物有助于防治DOP，但还有些降糖药物会干扰正常骨代谢。例如，噻唑烷二酮类药物属于T2DM的胰岛素增敏剂，患者长期服用此药会抑制成骨细胞分化并使骨髓中积累大量的脂肪，从而导致骨质流失严重和骨折风险增加；钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2I)的长期服用，可能会导致DM患者的糖尿过多而影响患者体内的钙磷平衡，同时使尿钙排泄增加并降低骨量；长期使用胰岛素疗法会增加低血糖风险，而低血糖与DM患者的跌倒频率呈正相关[13，15-16]。(6)微血管并发症。研究表明，骨骼的血管系统对于骨重塑、发育以及骨折愈合至关重要。DM诱发的视网膜病变、神经性病变等微血管疾病，可能导致血管钙化而影响血液在骨骼中的正常流动，从而减少骨形成并进一步降低骨量[7]。因此，正确认识DOP的病理机制以及降糖药物的不良反应，将有助于DOP的临床诊治和患者骨折风险的预测。

3 DOP临床诊断方法

骨质量是评估DM患者骨健康状况的综合性指标。临床应重点检查DM患者的骨质量，这不仅能提高DOP的确诊率、预测DM患者的骨折风险，还能有效监测治疗DOP药物对骨代谢的影响。目前，临床常采用以下检测方法对DM患者的骨质量进行综合分析。

3.1 BMD检测

一般认为，BMD是诊断OP、评估骨折风险和监测药物治疗效果的“金指标”，其通常利用双能X线骨密度仪(DXA)测量。DXA是一种普遍用于临床的无创性的二维投影技术，其优点在于可通过分析骨组织外侧图像来评估骨量。与其他影像学方法相比，DXA检测价格低廉、耗时短、辐射量少相对安全，可以测量腰椎、髋部、手臂等身体各个部位的BMD。其缺点在于DXA评估的是二维扫描区域内的面积骨密度(aBMD)，而aBMD无法反映复杂的3D骨特征[17-18]。

尽管BMD是临床评估骨质量的重要工具，但其并不能准确反映DM患者的骨健康状况。例如，T1DM患者的腰椎、脊柱、髋部乃至全身的BMD均有不同程度的降低，这是因为T1DM多发生于儿童或青少年时期，胰岛β细胞先天发育不良引起的慢性高血糖症阻滞了骨骼的发育[19]。因此，T1DM患者通常具有较低的骨形成率，其成年期的骨量峰值偏低。所以，BMD可以评估T1DM患者的骨健康状况。但有资料显示，T1DM患者发生脆性骨折的风险远高于DXA法预测的风险值，如绝经后的T1DM患者的髋部骨折风险增加了12倍，而T1DM男性也显示出较高的非椎骨和髋部骨折风险[20-21]。这说明较低的BMD不能完全解释T1DM骨折风险增加的原因。对于T2DM患者，其骨折风险增加的潜在病理机制要比T1DM复杂的多。研究显示，T2DM患者的股骨颈、腰椎、髋部、脊椎等处的BMD较高，但这些部位的骨折风险却显著增加[1]。这说明临床需要结合骨质量的其他指标，综合评判DM患者的骨折风险。

3.2 骨折风险评估工具

骨折风险评估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)是一种广泛用于临床的骨折风险评估工具，它根据临床风险因素(CRF)来预测患者10年间发生髋部骨折或骨质疏松性骨折的概率[22]。 BMD是FRAX评分中的主要变量，FRAX可在有/无BMD的情况下预测患者的骨折风险，但研究发现，BMD可能会削弱FRAX的预测值。例如，无BMD参与的FRAX评分在T1DM患者中较高，其与T1DM患者实际发生骨折的几率相近，而有BMD参与的FRAX评分却严重低估T1DM发生骨折的几率，这说明无BMD的FRAX能够很好地预测T1DM患者的骨折风险。资料还显示，T2DM人群的实际骨折率也要高于FRAX的预测值，这可能是因为T2DM患者具有较高的BMD，并且T2DM的相关参数并未纳入FRAX评分中。此外，FRAX也不能准确评估患有微血管病变的DM患者的骨折风险[23]。

3.3 骨小梁评分

骨小梁评分(trabecular bone score，TBS)是临床评估骨质量的新方法，它利用DXA设备上的TBSiNsight©软件测量所得，是一种基于腰椎上的DXA图像来评估骨微结构变化的新技术。TBS虽然不能直接测量骨微结构，但却能反映骨小梁的数量、连接密度以及间距之类的3D骨特征。更重要的是，TBS是FRAX的“修饰器”，它可以区分BMD相同但骨小梁结构存在差异的两个3D骨微体系[24]。因此，在DM研究中，TBS可以独立于BMD来预测DM患者的骨折风险。例如，TBS与糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖、空腹胰岛素呈显著负相关，不同性别的DM患者腰椎处的BMD较高，但这些患者的TBS却显著降低[25]。此外，T2DM患者的血清或尿液中的戊糖苷(AGEs之一)含量与椎体骨折风险呈正相关，而TBS与戊糖苷水平呈显著负相关。这说明戊糖苷损伤了骨微结构，还表明这种微结构的受损程度可以通过TBS来预估[26]。一般情况下，高TBS值表示抗断裂性能强的骨小梁结构，而低TBS值是骨质受损或骨折风险较高的标志。因此，TBS似乎比BMD更有助于评估DM患者的骨质量。

TBS是一种非侵入式且独立于BMD和FRAX的评估工具，其与BMD或FRAX结合都能提高临床筛查的准确性。研究显示，腰椎、椎骨、髋部以及股骨等骨折风险较高处的TBS能较为准确地反映骨质量情况，但DM与TBS的关系在骨骼的各个区域可能有所不同[25]。

3.4 高分辨率外周骨定量CT

同QCT、pQCT一样，高分辨外周骨定量CT(high-resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT)也可评估体积骨密度(vBMD)和骨几何形状。虽然HR-pQCT的辐射量约为3 μSv，比前两者低好几个数量级[27]，但是它的分辨率极高，可区分皮质和骨小梁区室的特定微结构。此外，HR-pQCT还能量化小梁和皮质区室的相关参数，如骨小梁数量、厚度以及皮质孔隙率和皮质厚度等[17]。HR-pQCT具有一定的临床适用性，它可以反映DM患者的骨微结构缺损情况。例如，DM患者具有较低的皮质vBMD和较高的皮质空隙率，且有微血管并发症的DM患者的皮质缺陷更加明显。有骨折史的T2DM患者，其中皮层和骨膜层处的皮质孔隙率更高。此外，与T2DM患者相比，T1DM患者皮质孔隙率的增加趋势显著上升，并且T1DM导致骨小梁厚度、间距以及骨体积分数BV/TV减小的幅度也远大于T2DM患者，这也部分解释T1DM的骨折风险显著高于T2DM的原因[28-29]。

HR-pQCT作为评估骨质量最准确的“非侵入性骨活检”扫描技术，它可以检测到DXA无法测得的骨内部结构变化，为临床筛查DOP患者提供一种新手段。与TBS一样，HR-pQCT也是独立于DXA和FRAX的预测技术，但它能对骨微结构进行三维重建。此外，HR-pQCT图像的有限元分析(FEA)可以评估骨骼在不同应力条件下的力学性能。但是，HR-pQCT的测量范围只限于外围骨骼，如桡骨远端和胫骨等部位，并不能全方位评估各个骨骼区域[17]。

3.5 冲击微压痕

骨骼的机械性能是决定骨骼抗断裂能力的重要因素，但大多数评估技术是创伤性的，不适用于临床实践。近年来，市场新开发出一种快速、微创性的评估方法——冲击微压痕(impact microindentation，IMI)，其相对安全，并能直接测量DXA无法捕获的皮质骨的特性[30]。IMI利用手持式微型压头(OsteoProbe)测量骨微压痕距离，其结果用骨材料强度指数(BMSi)表示。BMSi降低，提示骨骼抵抗微裂纹扩展的能力较弱，微损伤累积较多，断裂敏感性增加。研究显示，BMSi与HbA1c呈负相关[26]，不同性别T2DM患者的BMSi值显著降低，但其BMD却接近正常水平。这说明BMSi比BMD更适合评价T2DM患者的骨折风险[31]。目前，BMSi在T1DM中的应用较少，且绝经前T1DM患者的BMSi或BMD均接近正常水平[32]。因此，IMI在评估T1DM患者骨质量方面还有待于进一步研究。

3.6 骨组织形态计量学

骨组织形态计量学是评估骨重塑动态变化的“金指标”[33]，其以双四环素为荧光标记物来直接检测类骨质厚度、成骨细胞表面积、骨转换率、矿化沉积率(MAR)、矿化滞后时间(Mlt)、矿化表面以及骨小梁参数等[34]。与DXA、HR-pQCT等成像技术相比，临床利用骨组织形态计量学检测的参数更能准确反映DM患者的骨质量受损情况。研究表明，骨转换失衡会导致骨骼矿化不足或矿盐含量过高，并增加骨内部微损伤的积累，导致OP的风险增加[35]。而骨组织形态计量学测得的相对骨形成率BFR/BS(骨形成率除以表面参照物)是骨转换率的最佳估计值之一[29]，其可反映T2DM患者松质骨以及内皮质等处的骨质流失情况，有助于DOP的诊断。但是，这些参数值在T1DM患者中没有明显差异，这可能与受试者的数量、年龄、病程、有无DM并发症等因素有关[34]。另外，骨组织形态计量学还能评估药物的预后疗效，有助于临床及时调整治疗策略[36]。遗憾的是，骨组织形态计量学属于侵入性的骨活检技术，存在一定的风险，不能广泛用于临床实践，目前主要用于学术研究。

3.7 傅里叶变换红外光谱

傅里叶变换红外光谱(fourier transform infrared spectroscopy，FTIR)是首批用于表征骨材料特性的新兴振动光谱技术，它能分析多个骨骼层次，并区分和量化异质骨组织的成分。FTIR光谱不仅能揭示骨骼的矿物质/基质比、矿物质结晶度、胶原成熟度、碳酸盐/磷酸盐比等与骨骼机械特性有关的骨材料参数，还能及时监测这些骨材料成分在年龄、疾病以及药物作用下发生的变化[37]。

研究表明，糖基化程度、矿物质结晶度以及其他参数的高低可反映DM患者的骨骼脆性。FTIR成像显示，DM患者骨基质中的胶原蛋白成熟度、糖基化程度以及矿物质结晶度等均有增加趋势[38]。因此，这些参数有助于解释DM引起骨骼脆弱的原因并预测DM患者的骨折风险。

FTIR光谱属于一种侵入性的骨活检技术，研究者在利用FTIR分析骨基质时，需要将其脱水制成骨粉，并包埋切成薄组织片(约2 μm)才能进行观察。因此，这种技术不仅具有一定的风险，而且步骤繁琐、耗时较长、参考标准不可靠，所以目前FTIR光谱技术并不适合作为常规的临床筛查工具[39]。

4 结论与展望

总之，临床在诊断DM人群是否同时发生OP时，必须要结合DM患者的骨质量进行综合判断。DXA测定的BMD是反映骨质量的指标之一，但其严重低估了DM患者的骨折风险。临床需要考虑患者骨骼结构、材料、机械性能等因素，同时结合TBS、HR-pQCT、IMI等骨质量检测技术来提高DOP的确诊率(图1)。但是，临床诊断DOP需考虑到以下几方面因素：(1)DOP疾病的特殊性。DOP是一种继发性的代谢骨病，尽管T1DM和T2DM均会诱导OP和脆性骨折，但是这两种疾病导致骨质量发生病理改变的机制不同。(2)诊断技术的局限性。现阶段，一些诊断技术不太可能被广泛用于常规的临床检测，这可能是因为它们并不包含所有DM相关的变量参数。因此，临床医学工作者可以尝试将空腹血糖含量、空腹胰岛素含量、HbA1c水平、胰岛素抵抗指数、AGEs含量、激素水平以及DM患者的年龄、性别、身体质量指数、病程、慢性病史、骨折史、有无相关并发症、药物治疗史等与骨质量评价指标相结合，综合判断DM患者的骨折风险。

图1 DOP诊断方法简介Fig.1 Brief introduction of DOP diagnosis methods

此外，骨组织形态计量学、FTIR等骨活检技术具有一定的创伤性，目前多用于基础研究。但是，这些技术的检测指标不仅可以反映DM患者的骨量信息，还可以实时监测骨骼在氧化应激、糖基化反应等条件下的动态变化，这有助于及时判断DM患者的骨代谢失衡情况，并解释高血糖引起的骨脆性增加的原因。因此，研究者还需要对这些技术进行改良以降低其对患者的伤害。

在评估检测技术的安全性和实用性的同时，临床工作者还需要考虑到技术的经济性。一般来说，选择分辨率高、精密度高和特异性强的检测技术进行骨质量检查时，患者需要支付相对高昂的费用，这可能会导致其放弃检查。但是，如果选择成本低廉的检测技术，患者可能会得到不准确的结果。因此，为了让更多的DM人群及时检查骨质量，临床工作者还需进一步探索出价格实惠的检测方法。