白塞病合并8号染色体三体22例分析及文献复习

马海芬 申 艳 罗 丹 蔡剑飞 邹 峻 管剑龙

（复旦大学附属华东医院风湿免疫科 上海 200040）

白塞病（Behcet’s disease，BD）是一种以复发性口腔溃疡为首发、逐渐伴发外阴溃疡、结节性红斑等皮肤黏膜病变为基本临床特征，可能选择性发生眼炎、肠溃疡、主动脉瓣反流、静脉血栓、动脉狭窄、动脉瘤、关节炎或血细胞减少症等1～2个寡器官损害的变异性血管炎。在“丝绸之路”沿线国家的发病率较高，其中东亚的发病率为（13.5～20）/100 000［1］。骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一种以骨髓造血细胞异常导致外周血细胞减少的血液系统疾病［2］，8号染色体三体是MDS中最常见的一种染色体数目异常。目前国内关于BD合并8号染色体三体的报道尚不多见，其发病机制及临床特点亦不明确。本文总结复旦大学附属华东医院风湿科收治的22例BD合并8号染色体三体患者，与1 236例不合并8号染色体三体的BD患者进行比较，并检索中英文文献库，筛选8号染色体三体BD患者46例，对比分析其临床特点，探讨8号染色体三体异常与BD临床特点的相关性，提高临床医师对该类疾病的关注。

资料和方法

研究对象收集2012年10月至2020年7月在复旦大学附属华东医院风湿免疫科住院的BD患者1 258例，对存在一系或多系血细胞异常的患者进行骨髓穿刺，筛选出8号染色体三体的病例，共计22例，分析其临床特点并随访。并通过文献库检索，总结8号染色体三体的BD患者46例。所有病例均符合2013年BD国际诊断标准（international criteria for Behcet's disease，ICBD），根据患者的症状和体征进行评分，所有患者得分均≥4分［3］。通过骨髓染色体及FISH检查明确8号染色体三体。本研究得到复旦大学附属华东医院伦理委员会批准（批准号：2018K003），入选者均签署知情同意书。

研究方法以“白塞病”与“8号染色体三体”为检索词，检索万方、维普、中国知网数据库，以“Behcet′s disease”与“trisomy 8”为检索词在PubMed中进行检索，筛选出8号染色体三体的病例。与本研究中22例8号染色体三体的病例汇总，记录每一病例的性别、年龄、发病年龄、病程、包括并发症在内的所有临床表现，并进行对比分析。

统计学处理采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料22例BD合并8号染色体三体的患者中，男性5例，女性17例；平均发病年龄（45.6±11.4）岁；文献库检索到的46例患者中，男性22例，女性24例，平均发病年龄为（49.6±18.3）岁。

临床表现22例患者均存在口腔溃疡；19例患者有外阴溃疡（86.4%）；14例患者有皮疹（63.6%），主要以结节性红斑、毛囊炎及脓疱疹为主；8例患者针刺反应阳性（46.4%）；6例患者存在关节肿痛，并经关节超声检查证实有关节炎（27.3%），以单侧膝关节、肘关节为主；22例患者均出现骨髓细胞形态学的异常，5例表现符合MDS（22.7%）；15例患者存在肠溃疡（68.2%），其中1例患者因腹痛就诊发现溃疡穿孔行手术治疗，术后出现肠梗阻行二次手术，其余患者均无明显腹痛、腹泻、便血等症状；1例患者头颅MRI发现左侧小脑半球异常信号灶（约20 mm×15 mm），病灶周围水肿，可能为低级别胶质瘤，无神经系统症状。所有患者外周血管B超、心超均未见异常。我科收住的22例BD合并8号染色体三体的患者与文献库中检索到的46例患者相比较，仅合并MDS的比例不同（P=0.000），其余表现均相符（表1）。与不合并8号染色体三体的1 236例BD患者比较，合并8号染色体三体的患者女性占多数（P=0.040），眼睛损害少见（P=0.033），肠溃疡多发（P＜0.001）以及更易合并MDS（P＜0.001），两组患者的口腔溃疡、外阴溃疡、关节炎、皮肤损害、神经系统病变、血管病变以及心脏病变均无显著差异（表2）。

表1 本研究与文献库检索8号染色体三体的BD患者比较Tab 1 Comparison between the patients of the present study and those from the literature［（±s）or n（%）］

表1 本研究与文献库检索8号染色体三体的BD患者比较Tab 1 Comparison between the patients of the present study and those from the literature［（±s）or n（%）］

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表2 BD合并8号染色体三体与不合并8号染色体三体临床表现比较Tab 2 Clinical characteristics between the patients of BD with trisomy 8 and BD without trisomy 8 ［n（%）］

实验室指标22例患者均出现1系或多系血细胞减少，其中16例外周血白细胞减少，17例外周血血红蛋白减少，14例外周血血小板减少。对22例患者实验室指标进行统计，WBC为（3.3±1.9）×109/L；Hb为（102.5±16.9）g/L；PLT为（121.1±92.5）×109/L；炎 症 指 标 明 显 升 高［ESR为（45.2±35.2）mm/h，CRP为（24.5±32.6）mg/L，SAA为（77.2±87.7）mg/L，IL-6为（23.5±49.1）pg/mL，铁蛋白为（267.9±264.3）ng/mL］；谷丙转氨酶及肌酐均无明显 异 常［ALT为（19.2±12.1）U/L；Cr为（57.6±16.9）μmol/L］；3例T-SPOT阳 性；ANA均 为阴性。22例患者均有染色体异常，1例骨髓染色体检查为49，XX，+7，+8，+15［6］/48，XX，+7，+8［4］，1例49，XY，+8，+9，其余20例均为47，XX，+8/47，XY，+8；FISH检查均显示Vysis CEP8阳性（+8）。

22例患者均出现不同程度的骨髓细胞形态学的异常，5例表现符合MDS（22.7%），其余17例多次复查骨穿结果呈现变化，有向MDS进展的趋势。合并或不合并MDS的患者临床指标比较，血红蛋白有显著差异（P＜0.05），发病年龄、性别、肠溃疡、白细胞、血小板、ESR、CRP等均无明显差异（表3）。

表3 8号染色体三体的BD合并与不合并MDS的比较Tab 3 Comparison between the patients of BD-trisomy 8 with MDS and BD-trisomy 8 without MDS［（±s）or n（%）］

表3 8号染色体三体的BD合并与不合并MDS的比较Tab 3 Comparison between the patients of BD-trisomy 8 with MDS and BD-trisomy 8 without MDS［（±s）or n（%）］

WBC：White blood cell；ESR：Erythrocyte sedimentation；CRP：C-reactive protein.

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治疗及随访15例合并肠溃疡的患者予以沙利度胺、环孢素、激素以及英夫利昔单抗治疗，1例患者用药过程中出现严重肺部感染，停用英夫利昔单抗，继续口服药物治疗；1例患者出院后未再就诊；6例患者口服沙利度胺、环孢素及激素治疗。至2020年7月，18例患者病情稳定继续治疗随访中，3例患者因出血或肺部感染死亡，1例患者失访。

讨 论

BD是一种可累及全身多个器官的慢性炎性疾病，1937年土耳其皮肤科医师Behcet’s首次报道［4］。目前尚无特异性血清指标，主要依据临床症状进行诊断。MDS是一种恶性克隆性疾病，由造血干、祖细胞发育异常所引起，8号染色体三体是MDS中最常见的一种染色体数目异常。研究发现8号三体与骨髓原始细胞危象、嗜酸细胞增多症的发生有着密切联系［5］。根据国际预后指数修改版（IPSS-R）标准，8号染色体三体被归为MDS的细胞遗传危险因素［6］。有研究［7］显示8号染色体三体的形成可能与NQO1酶缺陷相关。8号染色体三体BD合并MDS的报道多分布于韩国和日本［8-10］，国内相关报道相对较少，本文拟阐述BD合并8号染色体三体患者的临床特点，提高临床医师对其认识。

本文22例8号染色体三体BD患者MDS的发生率为22.7%，其余患者目前虽尚不能诊断为MDS，但均出现不同程度的骨髓造血异常，存在发展为MDS的可能，需长期随访。8号染色体三体异常可能是BD患者并发MDS的高危因素。根据已有的22例患者并结合相关文献检索可发现，8号染色体三体的BD患者更易合并MDS，更易累及肠道，而眼睛、心脏、血管、神经系统、关节很少累及［11-12］。既 往文献 表明，BD合 并MDS患者 肠道损害的发生率（77.3%）明显高于单纯BD患者（15.5%）［9，13］。本研究小组曾对2013年10月至2015年10月住院确诊为BD的375例患者进行分析统计，存在消化道损害的患者有44例（11.7%）［14］，而本次统计的不合并8号染色体三体的BD患者中，肠溃疡的患者有160例（12.9%），22例8号染色体三体异常的BD患者的消化道损害的发生率明显升高（68.2%），这一结果也与既往文献报道相符［15-18］。

8号染色体三体与BD患者出现肠道累及有一定联系，但其机制尚不清楚。有文献对具有8号染色体三体异常的MDS患者进行研究分析，发现部分细胞因子的表达明显升高，包括转化生长因子-β，干扰素-β2、IL-6和IL-7R等，而这些因子都参与了免疫和炎症活动［19］。BD是一种慢性炎性疾病，存在多种细胞因子的异常，包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α等［20］。BD合并8号染色体三体患者的血清中存在特殊的细胞因子，血清中细胞因子GCSF、IL-6、IL-8、TNF-α均明显升高［21］。8号染色体上存在多种基因，如IL-7、小诱导因子A5（RANTES）、TNF受体超家族等［22］，这些基因编码的炎性因子的过度表达可能与BD的发病相关。可以推测BD和8号染色体三体可能起源于同一免疫异常，造成骨髓造血干细胞破坏导致MDS，引起其他组织和器官的损害。

目前对于BD合并8号染色体三体异常患者尚无特效治疗方法，考虑到炎症因子在其中发挥一定作用，通常在常规BD治疗基础上调整剂量或合用生 物 制 剂［19-20，23-25］。在BD合并MDS、8号 染 色体三体异常的患者中，肠道损害是较常见的症状，病情重且治疗困难［26-27］。对于出现肠道累及的患者，可在增加常规药物剂量的基础上，延长生物制剂使用时间，预后方面个体差异性大。

综上所述，8号染色体三体的BD合并肠溃疡可能是一种新的综合征，目前致病机制不明，可能是后天基因突变引起的自身炎症性疾病，其诊断、治疗及预后均有别于典型的BD或MDS。BD患者出现一系或多系血细胞异常时，及时进行骨髓细胞形态学、染色体以及FISH检查，有助于早期诊断MDS。对于8号染色体三体异常的BD患者，即使没有消化道症状，也应及早进行肠镜检查以明确消化道病变，对减少消化道溃疡出血、穿孔等并发症的发生有重要意义。

作者贡献声明马海芬，申艳数据采集，论文构思、撰写和修订。罗丹，蔡剑飞数据采集。邹峻，管剑龙论文修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。