奥希替尼治疗脊髓损伤的机制研究*

李在望， 曹婷婷， 王 倩， 涂景梅， 韩 晶△

1暨南大学第二临床医学院，南方科技大学第一附属医院，深圳市人民医院神经内科，深圳 518020 2江苏省盐城市第一人民医院神经内科，盐城 224001

脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)常导致永久性的神经功能缺损，给患者的生活质量带来灾难性的后果。SCI在各国均有较高的发病率，我国患病率为(23.7～60.6)/100万，且每年新增SCI病例高达60000例[1]。而SCI后神经损伤的病理生理机制目前尚未完全阐明，且医学界尚无有效的治疗方法[2]。

机械暴力损伤脊髓可导致血脊髓屏障(blood spinal cord barrier，BSCB)严重破坏，失去正常屏障功能，从而引发血液中的白细胞侵入中枢神经组织并分泌大量致炎因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、环氧化酶2(COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等[3]。这些致炎因子可激活小胶质细胞和星形胶质细胞[4]，最终引发反应性神经毒性炎症损伤，导致髄鞘脱失[5]和脊髓继发损伤进一步加重[6]。而且致炎因子还可导致BSCB中紧密连接蛋白(ZO-1和Occludin)的脱失，进而加重BSCB的损伤[7]，因此，SCI后反应性炎症损伤在脊髓继发损伤中起着至关重要的作用[8]。如何有效抑制SCI后的过度炎症反应是干预SCI的一个重要策略。

已有研究证实，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂可抑制SCI后过度胶质增生导致的反应性神经毒性炎症损伤[9-10]，而奥希替尼是第3代EGFR抑制剂，具有良好的血脑屏障渗透性，能有效地作用于中枢神经系统[11]。因此，我们拟用奥希替尼干预脊髓损伤大鼠模型，观察其对SCI早期(3、7 d)致炎因子(IL-1β、TNF-α、COX-2和iNOS)及紧密连接蛋白(ZO-1和Occludin)表达的影响，并分析其对炎症引发胶质细胞(星形胶质细胞和小胶质细胞)活化增生的影响，同时研究其对SCI后髄鞘脱失的作用，评估其对SCI后神经功能恢复的促进作用。……