新辅助化疗联合保乳手术临床病理特征及预后分析

陈凯怡 孟旭莉 叶步云

乳腺癌发病率和病死率高居全球女性恶性肿瘤首位，根据国际癌症研究中心（IARC）2020年最新报道，全世界乳腺癌新发患者约226万，死亡约68万［1］，乳腺癌已严重危害女性健康。近年来，随着乳腺癌外科术式的不断改进，保乳手术（BCT）进入公众视野。多项临床试验［2-5］证实BCT的安全性和可行性，BCT逐渐成为治疗早期乳腺癌的首选方案［6］。新辅助化疗（NAC）在临床中常用于中晚期乳腺癌患者［7-8］，多项研究表明［9-10］NAC可降低肿瘤分期，使部分患者获得保乳机会。本文探讨NAC联合BCT患者的临床病理特征及其预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集上海交通大学乳腺癌数据库（SJTU-BCDB）2010年-2015年间接受NAC联合BCT的乳腺癌患者。随访完成时间截止2020年12月。纳入标准：经病理证实为乳腺恶性肿瘤的女性患者；行BCT且术前行NAC，NAC前未接收任何与此肿瘤相关的抗肿瘤治疗；临床病理信息完整。排除标准：严重心、肺、肾等全身慢性疾病；既往合并有其他恶性肿瘤；妊娠及哺乳期妇女。最终纳入符合标准的NAC联合BCT的乳腺癌患者51例。39例行BCT+腋窝淋巴结清扫术，5例行BCT+前哨淋巴结活检术，2例行BCT+腋下群淋巴结清扫术，另有5例未做腋窝淋巴结处理。所有患者至少行4个周期的NAC，主要集中在6~8个周期，其中41例NAC方案中含紫杉类药物，另有10例未含紫杉类药物。

1.2 方法 原发肿瘤大小使用NAC前乳腺超声测定结果，原发肿瘤大小取最大病灶的最大径。腋窝淋巴结阳性：NAC前乳腺超声可见肿大淋巴结。按照世界卫生组织（WHO）标准行体重指数（BMI）分组。雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）阳性标准：≥1%的肿瘤细胞核染色。人表皮生长因子受体2（Her-2）阳性标准：免疫组化（+++）或荧光原位杂交表现为高扩增。根据乳腺超声测定的肿瘤大小按照WHO实体瘤疗效标准评价新辅助化疗疗效：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD）、无法确定。预后指标：总生存（OS）时间：自手术完成至因任何原因引起死亡的时间。无病生存（DFS）时间：自手术完成至疾病复发转移或因任何原因引起死亡的时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件。单因素分析采用Kaplan-Meier 法中的log-rank检验，绘制生存曲线；多因素分析采用COX回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况 51例患者中，3例患者死亡，均因乳腺癌术后复发、转移导致死亡。共有11例出现复发或转移，局部复发6例，远处转移5例，其中肺转移1例，骨转移1例，肝转移合并骨转移2例，脑转移1例。生存时间见图1、2。

图1 总生存时间分析曲线

图2 无病生存时间分析曲线

2.2 影响NAC联合BCT患者预后的单因素分析 BMI及术后是否接受辅助放疗与OS显著相关，初潮年龄、乳腺癌家族史及术后是否接受辅助放疗与DFS显著相关。见表1。

表1 影响NAC联合BCT患者预后单因素分析

表1 （续）

2.3 影响NAC联合BCT患者预后的多因素分析 乳腺癌家族史及术后是否接受辅助放疗是影响NAC联合BCT患者DFS的独立危险因素。见表2。

表2 影响51例接受新辅助化疗联合保乳手术患者无病生存的多因素分析

3 讨论

本研究结果显示，术后是否接受辅助放疗可以影响NAC联合BCT治疗的OS 和DFS（OS：P<0.001，DFS：P=0.033），并且是影响DFS的独立危险因素（HR：27.130，95% CI：2.165~340.017，P=0.011），术后未接受辅助放疗对患者预后不利。在一项关于四个前瞻性随机对照临床研究的Meta分析中显示，放疗可以降低50% BCT后的复发风险［11］。因此，术后放疗是BCT的重要组成部分，原则上乳腺癌BCT后均需要行全乳放疗，为减少BCT后局部复发风险部分患者还需进行瘤床加量［12］。

目前，乳腺癌家族史对乳腺癌患者预后的影响尚未明确。在FIGUEIREDO［13］、MELVIN［14］以及英国散发性与遗传性乳腺癌［15］等前瞻性队列研究中均未发现乳腺癌家族史与乳腺癌预后的相关性。另有部分研究发现乳腺癌家族史可使患者获得更好的OS［16-17］。然而在中国武汉开展的一项研究中发现，乳腺癌或卵巢癌家族史可使乳腺癌患者复发风险增加，且家族史是乳腺癌复发的独立危险因素［18］。本研究也发现乳腺癌家族史对预后不利。本研究纳入患者多来自中国华东地区且接受NAC联合BCT治疗方案，上述研究纳入人群多为欧美地区的乳腺癌患者，且对于乳腺癌的治疗方式也并不局限于NAC联合BCT，这可能是本研究与上述研究结果产生差异的原因。

肥胖是我国严重的社会问题，因此超重（BMI≥25 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）与乳腺癌预后的相关性引起临床工作者的高度关注。研究发现肥胖的乳腺癌患者复发和死亡风险将增加35%~40%［19］。一项在墨西哥开展的研究中发现接受NAC的肥胖局部晚期乳腺癌患者OS更短［20］。李志华等［21］研究认为，超重的乳腺癌患者NAC后获得更低的生存率。本研究单因素分析发现体重影响联合治疗患者的DFS，但体重过低患者反而获得更短的DFS，这与已知研究结果并不相符。

一般认为肿瘤直径和腋窝淋巴结转移是影响乳腺癌患者预后的重要因素［22］。乳腺肿瘤大小反映肿瘤浸润程度，肿瘤越大，浸润程度越深。CARTER等［23］在24740例乳腺癌发现T1患者的5年生存率为96.3%，T3患者5年生存率仅45.5%。随着肿瘤直径增大，其5年生存率呈下降趋势。腋窝淋巴结转移是乳腺癌转移的重要途径之一，JATOI等［24］发现淋巴结阳性患者每年死亡率高于阴性患者。然而，在本项研究结果中未发现肿瘤大小和腋窝淋巴结状态对接受联合治疗的患者预后产生影响。本研究中肿瘤大小和腋窝淋巴结状态均是根据NAC前乳腺超声检查得出的结果，因此也可能是超声操作过程中产生的误差导致上述差异的产生。

由于临床客观条件和主观意识上的限制，目前接受NAC联合BCT患者较少。随着民众对癌症防治认知程度的不断提高以及医疗水平的上升，日后接受NAC联合BCT的患者比例会持续提高，在今后的研究中可进一步扩大样本量并延长随访时间，并可开展前瞻性研究，更全面地观察影响NAC联合BCT的疗效及预后的因素。