别嘌醇过敏致嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应一例

蔡士铭 李月红

患者，男，80岁，因“血肌酐水平升高8个月、皮疹6个月、水肿2个月”于2020年3月13日入院。8个月前患者因浮肿查血肌酐126 μmol/L(括号内为正常参考值范围，以下相同，57～97 μmol/L)，血尿酸594 μmol/L(208～428 μmol/L)，白细胞、血红蛋白、血小板、尿常规检查结果均正常。6个月前在外院因高尿酸血症、肾结石采用别嘌醇治疗，3周后出现全身瘙痒，颜面肿胀，伴颜面、躯干、四肢广泛充血样皮疹，融合成片、部分突出表面，体温37.4 ℃，考虑为“过敏性皮疹”，予氯雷他定抗过敏、复方倍他米松注射联合地奈德乳膏外用治疗，症状无缓解，仍全身潮红伴周身米粒大小红斑、丘疹，查白细胞29.7×109/L(3.5～9.5×109/L)，嗜酸性粒细胞2.40×109/L(0.02～0.05×109/L)，血尿酸719 μmol/L，血肌酐348 μmol/L，间断予醋酸泼尼松40 mg每日1次静脉滴注联合抗过敏治疗后，皮疹减轻。5个月前患者尿量逐渐减少，约100～400 ml/天，伴乏力、双下肢可凹性水肿，查血肌酐922.4 μmol/L，尿素氮58.7 mmol/L(3.2～8.2 mmol/L)，钾6.49 mmol/L(3.50～5.30 mmol/L)，考虑“急性肾损伤”，予降钾、利尿联合醋酸泼尼松治疗。激素减量过程中患者皮疹复发，调整激素用量，加用来氟米特10 mg每日1次，皮疹稍缓解，血肌酐降至363 μmol/L，血尿酸641 μmol/L，查HLA-B*5801基因阳性。3个月前查血肌酐253 μmol/L，血红蛋白99 g/L(130～175 g/L)，补体正常，抗可提取性核抗原(ENA)、抗基底膜抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体阴性，24 h尿蛋白0.58 g(<0.14 g)，尿蛋白、尿潜血均为(±)，2019年12月30日肾脏病理检查结果：光镜下可见8个肾小球，1个球性硬化。肾小球细胞数量轻度增多，偶见节段性系膜细胞增生和系膜基质增多。大部分毛细管襻开放良好。肾小球基底膜(GBM)未见明显增厚。肾小管上皮细胞可见空泡变性及刷状缘脱落，管腔内可见蛋白管型，部分肾小管管壁可见淋巴细胞浸润，散在轻度肾小管基底膜(TBM)增厚和肾小管萎缩。间质可见弥漫分布的轻度纤维化，伴有大量淋巴细胞、单核细胞及散在嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞浸润。肾内小血管未见明显异常，刚果红染色(-)。光镜诊断：间质性肾炎(部分病变慢性化)。调整醋酸泼尼松为20 mg每日1次。2个月前因双下肢水肿加重再次入院。病程中无光敏、关节痛、猖獗龋齿、雷诺现象。既往史：高血压20年，血压最高达170/100 mmHg，口服拜新同30 mg每日2次。2型糖尿病5年，口服利格列汀5 mg每日1次联合胰岛素降糖治疗。高尿酸血症、痛风病史，服用非布司他20 mg每日1次。曾行右侧肾结石碎石术、腰椎间盘手术、前列腺部分切除术，陈旧性脑梗死病史。入院体格检查：T 36℃，P 64次/分，R 18次/分，Bp 137/76 mmHg。背部及双手可见暗红色陈旧性皮疹，见图1。心律不齐，各瓣膜区未闻及杂音，双肺呼吸音粗，可闻及少量湿啰音，腹软，无压痛及反跳痛，肠鸣音4次/分，双下肢对称性可凹性水肿。入院后实验室检查结果：白细胞8.15×109/L，红细胞3.62×1012/L(4.30～5.80×1012/L)，血红蛋白122 g/L，血小板正常，中性粒细胞百分比86.3%(40.0%～75.0%)，嗜酸性粒细胞百分比8%，ALT、AST正常，总蛋白55.3 g/L(65.0～85.0 g/L)，白蛋白34.8 g/L(35.0～52.0 g/L)，估算的肾小球滤过率(eGFR)21.7 ml·min-1·(1.73 m2)-1，血肌酐201.7 μmol/L(59.0～104.0 μmol/L)，血尿酸476 μmol/L，补体C3、C4、凝血功能正常，ANA阴性、ENA阴性，甲状腺功能正常。尿常规蛋白微量，肾小管三项：尿β2-微球蛋白18.2 mg/L(<0.3 mg/L)，尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶定量16.7 U/L(<10.6 U/L)，尿α1微球蛋白43.7 mg/L(<12 mg/L)，24 h尿蛋白0.2 g(<0.14 g/24 h)。动态心电图检查结果：阵发心房颤动。超声心动图检查结果：左房增大，室间隔基底段增厚，三尖瓣少量反流，肺动脉收缩压增高(35 mmHg)，左室射血分数正常(64%)。全腹CT检查结果：双肾多发结石，腰椎术后改变。胸部CT检查结果：双肺上叶肺大疱，双肺轻度间质性改变，冠脉钙化。颈动脉超声检查结果：双侧颈动脉粥样硬化斑块形成。甲状腺超声检查结果未见异常。初步诊断：慢性肾功能不全，肾性贫血，间质性肾炎，伴嗜酸粒细胞增多及系统症状的药物反应(DRESS)，别嘌醇过敏，2型糖尿病，高血压2级(极高危)，冠心病，阵发性心房颤动，陈旧性脑梗死，高尿酸血症，痛风，肾结石。入院后规律激素(醋酸泼尼松)减量，给予患者利尿消肿、控制血糖及血压治疗后，皮疹减轻，无新发皮疹，肾功能好转，复查血肌酐167.6 μmol/L，尿常规未见明显异常，遂出院。

讨 论

DRESS又称药物超敏反应综合征(DIHS)，是一种罕见的药物超敏反应。本例患者口服别嘌醇3周后出现严重全身性皮疹，伴肾功能进行性下降，肾脏病理检查提示间质性肾炎，查HLA-B*5 801阳性，考虑别嘌醇过敏引起DRESS诊断明确。

图1 患者胸背部及双手可见暗红色陈旧性皮疹

DRESS的临床特点为潜伏期长，通常接触致敏药物后2～8周(平均3周)出现过敏反应，停用致病药物后有反复复发可能，多伴人类疱疹病毒潜伏感染的再激活[1]。……