磷脂酰肌醇-3激酶和组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂CUDC-907对急性髓系白血病细胞体内、体外活性的影响

王月莉，董 曼

(铜川市人民医院血液科，陕西 铜川 727100)

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种起源于血液系统造血干细胞的恶性增殖性疾病，表现为干细胞出现异常增殖、分化受阻、积聚，抑制机体正常造血功能，导致贫血、出血、淋巴结肿大等症状，病因多为基因突变、染色体异常等，且具有病死率高、预后不良等特点[1]。2009年我国肿瘤地区登记白血病发病率占全部恶性肿瘤发病的2.02%，病死率占全部恶性肿瘤死亡例数的2.40%[2]，每10万人中有3～5人患有该病，且呈逐年上升趋势[3]。白血病一般分为四大类，分别是急、慢性髓系白血病(AML/CML)和急、慢性淋巴细胞白血病(ALL/CLL)，其中AML占急性白血病的80%以上[4]，若不进行干预患者的生存期少于10个月，目前的治疗方式一般为阶段性化疗和造血干细胞移植。研究[5-6]表明，约2/3老年人对化疗耐受性差且并发症多，长期生存率不足50%。目前治疗药物多为小分子靶向抑制剂，如Bcl-2、FLT-3 等，但仍存在耐药性问题。因此，寻找治疗AML的新靶点、新药物是临床研究的主要方向。PI3K/AKT 和 Ras/Raf/MEK/ERK 是研究较广泛的肿瘤细胞活性相关的两条通路，可通过下调Mcl-1且上调Bim抑制肿瘤细胞的活性[7]。本实验分别考察磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDAC)的共同抑制剂CUDC-907在体内和体外两种情况下作用于AML细胞时细胞活性的变化情况，为临床开发新的AML治疗靶点、药物提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 实验材料 急性髓系白血病AML细胞株Kasumi-1、HL-60及正常人骨髓细胞购于中国医学科学院基础医学研究所基础医学细胞中心，NSG-SGM3免疫缺陷小鼠(32只，雌雄各半，杰克森实验室)。……