添加剂对氨基酸多晶型溶液结晶过程影响的研究进展

苏伟怡，刘星，郝琪，郭攀，郝红勋，李春利

（1河北工业大学化工学院，化工节能过程集成与资源利用国家地方联合工程实验室，天津 300130；2天津大学化工学院，天津 300072）

药物多晶型是指同一物质具有两种或两种以上空间排列形式[1-2]。同一药物不同晶型在溶解度、溶出速率等方面的差异会直接影响药物疗效。所以，药物多晶型质量控制对保证药品的稳定性、安全性和有效性具有重要意义[3-5]。多晶型溶液结晶过程受很多因素的影响[6-11]，Kitamura[12-13]根据作用效果将其分为两大类：主要因素包括过饱和度、温度、搅拌速率、反应物的混合速度和晶种的加入；次要因素包括溶剂、添加剂、界面和pH等。

氨基酸是构成多肽和蛋白质的基础物质，对生命的健康和生理平衡具有重要意义[14-15]，且普遍存在多晶型现象。其中，甘氨酸在水溶液中直接结晶可得到介稳α晶型[16]，不易得到β和γ晶型。L-组氨酸纯水溶液冷却结晶仅可得到晶型A和B的混晶[17]。而L-谷氨酸的β晶型呈薄片状，离心时易断，过滤时易阻塞，所以工业上更倾向于得到流动性更强的介稳α晶型，但在水溶液中β晶型极易在α晶型表面成核，从而加快α晶型向β晶型的转化，因此不易得到纯净α晶型[18-19]。越来越多的研究发现，合适的添加剂能有效调控多晶型结晶[10]，比如NaCl能促进甘氨酸γ晶型的成核[16]；溶液中加入甲醇、乙醇等有机溶剂能得到甘氨酸的β晶型[8]。因此，本文主要以上述三种氨基酸的溶液结晶过程为例，对不同添加剂的作用方式及机理进行综述，以期为该类产品的生产控制提供参考。……