《儿童实体器官移植后减毒活疫苗接种国际专家共识（2018）》解读

刘龙山，韦勇成，王长希（中山大学附属第一医院器官移植科，广东 广州 510080）

疫苗接种是疾病防控中保护易感人群的有效手段。实体器官移植（solid organ transplant，SOT）受者免疫力低下，感染风险明显增高，有些疾病可通过疫苗接种预防，称之为疫苗可预防性疾病。疫苗可预防性疾病的感染可显著增加SOT受者的发病率和病死率［1-3］。在移植之前完成疫苗接种可最大程度保护SOT受者，但由于移植紧迫性、疾病严重程度等原因，常导致患者无法完成接种计划［4］。灭活疫苗在SOT后的安全性已经确定，但减毒活疫苗在SOT人群中的安全问题仍未解决。

2018年，一项由多国儿童肾移植专家、疫苗专家、免疫学家以及传染病专家共同发起的协作计划，讨论形成了儿童SOT受者接种减毒活疫苗最低标准的国际专家共识。该共识就完善移植前减毒活疫苗接种、移植后减毒活疫苗接种时机、接种前免疫学评估、知情同意、监测以及安全预警机制等6个方面，规范儿童SOT后减毒活疫苗接种，本文将该共识内容进行解读，供国内从事相关工作的同仁参考。

1 完善移植前麻疹、流行性腮腺炎、风疹联合疫苗（measles-mumps-rubella，MMR）及水痘疫苗（varicellavaccine，VV）接种

1.1 移植前接种的总体建议。

推荐意见1：移植前评估应包括疫苗接种史的回顾，包括：① 首次移植前访视强调完善疫苗接种，包括活病毒疫苗，在第1次移植前访视开始并在每次访视中回顾疫苗接种情况；② 评估家庭成员及密切接触者完善疫苗接种状态；③ 确保移植前4周接种MMR和VV；④ 考虑为小于1岁的移植等待者在6个月开始接种MMR和VV。

推荐意见2：评估家庭成员及密切接触者的疫苗接种情况并完善其疫苗接种。强烈建议为易感家庭成员接种MMR和VV，或者麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘联合疫苗（MMRV）。给家庭成员与初级保健医生宣教时，应特别告知他们需要使家庭成员了解器官等待者所有疫苗接种的最新情况，即使在等待者移植后。

推荐意见3：关于VV，尤其是MMR，对于接种减毒活疫苗应权衡延迟加入移植等待名单的潜在风险以及疫苗所致疾病的风险。

移植前接种疫苗产生不良反应的风险小，应在SOT前进行疫苗接种。因疫苗衍生的麻疹、腮腺炎和风疹病毒是否可以传播仍未见报道。目前认为接种VV疫苗人群导致的水痘病毒传播引起SOT受者发生严重疾患的可能性远小于野生型病毒感染，因此，建议同时为家庭成员接种疫苗。国家疫苗委员会已建议接种MMR和VV的最低年龄［5］，虽然在12个月龄前接种活疫苗，被动母源抗体可能妨碍有效性。但是一些中心认为接种后4～6周测量的MMR或VV疫苗滴度升高4倍可作为12个月龄前接种疫苗时疫苗应答的标志物。并且移植等待者常需要接受血制品，会对疫苗接种的免疫反应可能造成影响。虽然有效性可能受影响，但在有血液制品或母源被动抗体的情况下给予MMR或VV没有安全性问题。

1.2 移植前接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗。

推荐意见1：最早可在6个月龄时接种MMR疫苗。如果在12个月龄时仍未移植，则应重新开始MMR疫苗的接种方案，两次接种之间至少间隔4周。

推荐意见2：MMR疫苗最好至少在SOT前4周接种。如果在接种MMR后4周内获得供体器官，则必须针对近期接种活病毒疫苗的情况下继续接受移植和开始免疫抑制的风险，以及暴露后预防（如IVIG） 的有效性与留在等待名单上的风险做出权衡，制定临床决策。

对于在6个月龄接种首剂疫苗的情况，虽然研究显示9个月龄以下接种单价麻疹疫苗与9～11个月龄有效性相似，但在9个月龄以下接种时，MMR的长期有效性可能受到中和母源抗体的影响［6-7］。世界卫生组织建议，6～9个月龄接种的麻疹疫苗视为补充剂量，根据推荐的国家时间表恢复2剂［5］。

关于接种MMR疫苗和移植之间的时间间隔，各中心意见并不统一。一些中心根据病毒潜伏期认为SOT可在接受MMR后3周内进行：麻疹21 d、腮腺炎28 d和风疹14 d［5］；许多临床医生结合MMR的病毒血症期，倾向于将器官移植延至MMR接受后4周。紧急情况下，若在接种含麻疹疫苗后不久就有供体器官，就应考虑提供免疫球蛋白作为暴露后预防。

1.3 移植前接种水痘疫苗。

推荐意见1：目前在一些中心早在6个月龄时就接种VV。与MMR疫苗一样，如果12个月龄时未移植，共识建议以至少间隔4周的2次剂量重新开始VV方案，以优化对SOT受者的保护并预防疾病迅速进展。

推荐意见2：VV也最好在移植前至少3～4周接种，因为潜伏期长达21 d。但即使患者在3周内接种过VV，一些专家会考虑使用抗病毒治疗后移植（通常为阿昔洛韦静脉给药）。

经胎盘母源抗体可能产生干扰，有效性尚不明确，仅有部分医疗中心在12个月龄前接种VV［5］。根据水痘的潜伏期，推荐在接种后3周进行移植。在3周内接种了VV，紧急移植时给予抗病毒治疗（通常为阿昔洛韦静脉给药），可降低疫苗株导致水痘-带状疱疹病毒疾病的风险［8］。

2 考虑活疫苗接种前的移植后患者评价和风险分层

2.1 移植后接种的总体建议：如果在移植前阶段未达到最佳MMR和水痘免疫（定义为血清转化或接受2次接种），则移植后某些情况下可考虑在SOT后接种疫苗。在决定是否为SOT受者接种活病毒疫苗时，患者的临床状态、免疫抑制的状态（包括免疫抑制药物、是否存在机会性感染、排斥反应发作和排斥反应治疗）以及当前的免疫学评价都是重要的考虑因素。此外，病毒流行时间与空间差异可能影响移植后接种MMR或VV的决定。目前支持SOT后使用活疫苗的证据来自肾脏和肝脏移植受者。目前提供心脏、肺、肠或多脏器移植后活疫苗接种建议的证据尚不充分，故可根据其免疫抑制的状态排除这些移植受者。

根据当前证据，将易感患者分为3组，第1组：延迟接种疫苗，实体器官移植后应推迟活疫苗接种的患者。

推荐意见：根据免疫抑制水平，以下类别患者应推迟接种活疫苗：① 临床不适（如急性重大并发疾病期间），或疑诊或确诊为全身感染；② 目前发生排斥反应或正接受排斥反应治疗；③ 免疫抑制剂：1）类固醇（泼尼松当量）＞2 mg/（kg·d）；2）连续2次监测的他克莫司谷浓度＞8 ng/ml；3）连续2次监测的环孢素谷浓度＞100 ng/ml；4）过去12个月内接受过ATG治疗；5）过去24个月内接受过阿仑单抗治疗；6）过去12个月内接受过利妥昔单抗；④ 正在接受ATG、阿仑单抗、利妥昔单抗等之外的新型生物制剂；⑤ 疑似存在原发性免疫缺陷；⑥ 心脏、肺和多脏器移植受者（直至获得进一步证据）。

临床不适、疑似或确诊全身感染（如需要抗病毒药物治疗的CMV DNA血症）、目前正接受强化免疫抑制治疗、当前排斥反应或处于上文定义的高水平免疫抑制的患者建议推迟活疫苗接种［9-13］。需要抗病毒药物治疗的CMV感染可能是潜在T细胞功能障碍的表现，应暂停接种活疫苗。T细胞耗竭剂具有持续1～2年的持续免疫效应，因此建议推迟活疫苗接种［14-16］。对于新型生物制剂，建议推迟这些受者的活疫苗接种［17］。

第2组：继续接种疫苗，接种活疫苗可能安全的患者。

推荐意见1：移植后超过1年和急性排斥反应发作后超过2个月的肾移植和肝移植受者，符合以下最低免疫抑制标准，且不符合第1组列出的任何标准，对MMR和VV可能安全：① 绝对淋巴细胞计数（absolute lymphocyte count，ALC）：≤6岁儿童 ＞1 500 cell/μl，＞6岁 儿 童 ＞1 000 cell/μl；② CD4 细胞：≤6岁儿童 ＞700 cell/μl，＞6岁儿童 ＞500 cell/μl；③ 相应年龄的总血清IgG正常。

推荐意见2：考虑接种活疫苗前，应对符合推荐意见1所述标准的患者进行免疫评价。这包括淋巴细胞绝对计数、CD4绝对计数和IgG水平大于或等于年龄相关正常值。建议对符合第3组标准的患者进行更深入的免疫评价（见下文）。

推荐意见3：如果决定同时提供VV和MMR，考虑到需要时可获得有效的抗病毒治疗，首先考虑接种VV。

Posfay-Barbe等［9］、Pittet等［10］、Kawano等［11］均考虑在移植后1年开始免疫接种，而Shinjoh等［12-13］则建议等待至移植后2年。小组共识是基于当前的证据，以及认识到稳定的SOT受体移植后12个月是维持免疫抑制的时间且机会性感染的风险低；因此认为移植后1年适合考虑接种活疫苗［18］。

高达1/3的儿童肝移植出现排斥反应［19］。在出现同种异体排斥的情况下，Posfay-Barbe等［9］在排斥反应治疗完成后至少2个月接种MMR和/或VV，而其他研究者在排斥后6个月接种MMR和/或VV。在既往研究中，认为接种活病毒疫苗后安全的免疫抑制阈值范围为：① 他克莫司浓度＜5至＜8 ng/ml；② 环孢素浓度＜100 ng/ml；③ 泼尼松等效剂量范围为停药至少6个月至＜2 mg/（kg·d）。与之前发表的儿童肝移植“维持”免疫抑制的定义一致，其目标通常是低剂量（3～10 mg 泼尼松）或停用类固醇联合钙调磷酸酶抑制剂单药治疗［19］。共识制定以下可以考虑接种活疫苗标准：① 连续2次监测的他克莫司谷浓度＜8 ng/ml，或连续2次监测的环孢素浓度＜100 ng/ml。② 泼尼松剂量相当于＜2 mg/ （kg·d）或＞10 kg患者的总累积剂量＜20 mg/d。总体而言，建议临床上不怀疑存在基础免疫缺陷且未接受新型或高水平免疫抑制治疗的患者进行CD4计数和淋巴细胞绝对计数，以确保当前免疫抑制不会引起显著淋巴细胞减少症/CD4+淋巴细胞减少症［9-13］。

第3组：谨慎接种疫苗，SOT后活疫苗接种的安全性和有效性证据尚不清楚的患者。更深入评价后，符合这些标准的患者可能有资格接种活疫苗（见下文）。

推荐意见：根据不同的免疫抑制状态，某些类别的患者在考虑活疫苗接种前需接受深入的免疫学评价。这些患者包括：① 接受过霉酚酸酯、霉酚酸钠的患者；② 接受过以下T细胞耗竭剂的患者：1）ATG-接种后至少等待12个月，然后再考虑接种活疫苗；2）阿仑单抗-给药后至少等待24个月，然后再考虑接种活疫苗；3）接受利妥昔单抗治疗的患者-给药后等待至少12个月，然后再考虑接种活疫苗；③ EB病毒载量持续升高的患者；④ 新生儿期接受过完整胸腺切除术的患者；⑤ 处于“临床免疫耐受”（所有免疫抑制药物都可停药）的肝移植受者。

关于霉酚酸酯免疫抑制作用的持续时间尚不清楚，与移植后的其他免疫抑制方案相比，接受霉酚酸酯的患者感染并发症的发生率更高［20］。尚未确定活疫苗接种在接受抗增殖药物患者中的安全性。对接受ATG治疗的患者开展的长期免疫学研究表明，治疗后免疫异常可持续长达1～2年［14-15］。如果在过去24个月内给予过ATG，则在接种活疫苗前需开展进一步的免疫学研究，如果在不到12个月前接受ATG，则应推迟接种活疫苗。利妥昔单抗治疗可显著降低疫苗免疫原性，并可能增加活疫苗接种后不良事件的风险。不建议在利妥昔单抗治疗期间或外周B细胞耗竭期间接种活病毒疫苗。EBV病毒载量持续升高提示可能存在T细胞功能障碍，但尚不清楚在这种状态下接种活疫苗的安全性［21-22］。T细胞功能障碍也可致CMV病毒载量升高，因此可暂停接种活疫苗直至事件消退，并停用抗病毒药物［23］。若EBV病毒载量升高，发作消退可能不太容易。这些患者并非完全不能接种活疫苗接种，而是应谨慎接种。目前不确定临床免疫耐受状态下的肝移植受者接种活疫苗是否会触发排斥反应。

3 移植后接种MMR和VV疫苗考虑的特定因素

3.1 麻疹、腮腺炎和风疹疫苗（MMR）。

推荐意见1：在低发病地区，我们建议移植后仅在局部暴发或即将前往高发区旅行时接种MMR疫苗。

推荐意见2：未就移植后接种MMR的次数提出明确建议，而是由移植和传染病团队酌情决定。疫苗接种后血清学可指导后续接种。如果计划接种1次以上，则根据年龄和紧急程度，两次接种应至少间隔4～8周。

在麻疹、腮腺炎和风疹病毒低发病地区，SOT后不常规接种MMR。在高发区或暴发情况下，根据现有证据SOT后接种MMR疫苗，可预防这些病原体的原发性感染。目前尚无法就移植后的MMR接种次数提出明确建议。Khan等［24］、Kawano等［11］最多给予3剂，Shinjoh等［12-13］单独接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗。目前，尚无移植后使用MMRV疫苗的数据，因此不推荐移植后接种该疫苗。

3.2 水痘疫苗。

推荐意见1：回顾水痘全球流行情况后发现，移植后易感SOT受者应考虑VV。

推荐意见2：VV作为移植后的首个活疫苗可能是合理的，因为需要补救治疗时可获得有效的抗病毒治疗，且水痘相对常见。

推荐意见3：有证据表明，两剂VV可改善血清转换率和抗体的长期持久性。

推荐意见4：建议两剂VV之间至少间隔4周。鉴于水痘的发病率，我们建议移植后考虑接种VV。大多数研究使用疫苗接种后血清转化来指导进一步接种，患者大多需要至少2剂疫苗以获得持续的抗体滴度［9-13，25］。因此，建议可能需要接种2剂VV，或使用疫苗后血清转化来指导进一步接种。最小间隔接种通常范围为4～12周［5］。共识建议考虑使用VV作为移植后的首个活疫苗。

4 考虑接种MMR和VV疫苗前，对SOT受体进行的免疫学评价

推荐意见1：考虑接种活疫苗患者的最低免疫学评价见表1，包括ALC、CD4+T细胞计数和总IgG水平。

表1 儿童SOT（肝脏和肾脏）受者考虑接种活疫苗前的评估要点

推荐意见2：对于实体器官移植后活疫苗接种的安全性/有效性尚不清楚的患者（第3组），更深入的免疫学评价可能有助于临床决策。

符合上述所有MMR或VV接种标准的患者在免疫接种前仍需符合表1中列出的最低免疫学标准。对于不符合表1中第2组的免疫学标准或符合表1中第1组概述的标准的患者，建议进行更详细的免疫评价。在无充足证据评价活病毒疫苗接种安全性的情况下，建议由专家驱动免疫评价，并考虑患者的临床病史、既往免疫抑制和使用的替代保护策略。此外还建议对ALC、CD4+T细胞计数和IgG进行最低限度的评价。在接种活病毒疫苗之前，可考虑评估灭活疫苗产生保护性抗体的能力。

5 接种活疫苗前的知情同意

推荐意见1：知情同意应符合当地机构同意接种疫苗的实践标准。

推荐意见2：应同时给初级保健人员和患者家属提供额外文件，对SOT受者“超说明书”使用活疫苗给予适当宣教并告知其适应证。

6 监测免疫接种后的不良事件

推荐意见1：结合主动和被动监测来监测不良事件。

推荐意见2：建议患者和家属在接种疫苗后4周内出现新发皮疹或高热（体温＞38℃）时立即就医。如果怀疑有活动性水痘——带状疱疹病毒感染，应尝试检测病毒并进行毒株分型，并考虑开始抗病毒治疗。

推荐意见3：在接种疫苗后3～4周至少与患者的护理人员电话联系一次，询问症状，包括发热、皮疹、注射部位反应和/或需要医疗护理或影响日常活动的症状。

推荐意见4：接种后，执业医师应按照当地要求报告不良事件。

建议监测是否出现皮疹和/或发热，尤其是在接种后第2周，并及时就医。如果疑似存在水痘，应进行病毒学检验，并立即开始抗病毒治疗。同时采取适当的隔离预防措施。

7 当前的认知差距和未来的研究工作

专家共识会议上发现对活疫苗的接种存在认知差距。需进一步开展研究来解决与儿童SOT后活疫苗作用相关或影响活疫苗作用的几个问题。这些包括但不局限于：① 心脏、肺和多脏器移植受者的活疫苗接种；② 最近批准的带状疱疹亚单位疫苗在预防原发性水痘感染和移植后带状疱疹再激活中的作用；③ 疫苗接种前免疫状态的最佳评估；④ 定义免疫抑制水平的特定标准；⑤ 新型免疫抑制剂、生物制剂和mTOR抑制剂（如西罗莫司）的免疫学后果；⑥ 移植前未完成系列疫苗接种的影响；⑦ 疫苗接种后免疫应答的最佳评估，包括达到免疫保护所需的接种次数和疫苗应答的持久性；⑧ SOT后接种活疫苗的国际、多中心登记研究，以跟踪不良事件并监测安全性。