PI3K 抑制剂联合地塞米松改善氧化应激细胞模型对激素的敏感性及其分子机制①

曾瑜真 杜开锋 金建军 闵智慧 毛若琳 陈智鸿

（复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科，上海200032）

糖皮质激素（glucocorticoids，GC）是治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等慢性气道炎症最常用的药物，尤其在控制轻中度哮喘中效果最佳，然而重症哮喘、吸烟哮喘患者以及部分COPD 患者对激素治疗效果却不理想［1-2］。尽管重症哮喘占比较少，但其对GC 敏感性降低，由此导致的病死率较高，据报道每年因哮喘死亡的人数高达 25 万［3-4］。在 COPD 管理中，越来越多的研究提示目前推荐的高剂量ICS 获益不足［5］。因此，针对慢性气道炎症疾病开发更为有效的治疗方案，对于减轻患者和社会经济负担尤为重要。

氧化应激是哮喘、COPD 等慢性气道炎症的主要发病机制之一，它可使组蛋白去乙酰化酶（his‑tone deacetylase，HDAC）-2 活力降低、转录因子过表达和促炎信号通路增加等，这些可能导致激素不敏感［5-6］。氧化应激同时激活 PI3Kδ/Akt 信号通路，PI3Kδ 作为潜在的抗炎靶点可引起中性粒细胞活化，与哮喘和COPD对激素不敏感密切相关［7-8］。IL-8在中性粒细胞趋化过程中起关键作用，是COPD、哮喘等慢性气道炎症的促炎标志物，同时也可能是预测疾病严重程度的标志［9-10］。研究发现COPD 患者支气管上皮IL-8 表达的基线水平较高，可诱导黏蛋白基因表达导致气道黏液高分泌［11］。重症哮喘患者诱导痰上清中IL-8 浓度高于轻度哮喘患者，预示其炎症控制较差，预后不佳［3］。

本研究通过H2O2刺激人巨噬细胞系U937 细胞建立H2O2-TNFα-U937 细胞模型，模拟重症哮喘、吸烟哮喘患者外周血单个核细胞（PBMCs）的氧化应激-激素耐受效应。……