基于质量源于设计理念优化布洛芬双释双层片的处方工艺*

房辰晨，孙敬蒙，卢美彤，张炜煜

(1.长春中医药大学药学院，长春 130117；2.吉林大学白求恩第一医院药学部，长春 130021)

布洛芬(ibuprofen)为难溶性药物，吸收差，半衰期短(1.8～2.0 h)，临床上常用于治疗风湿性及类风湿关节炎，以及感冒和流感引起的发热[1]。将布洛芬制备成双相释药系统[2]，旨在解决缓释制剂起效慢、不能在短时间内将症状缓解的缺点。其中，速释部分在给药后能在较短时间内迅速释放有效剂量的药物，达到有效血药浓度，迅速缓解症状[3]；而缓释部分则能以相对恒定的速率释放药物，在较长的一段时间内维持有效血药浓度，从而达到最优的治疗效果[4]。

质量源于设计(quality by design，QbD)是一种基于科学知识和质量风险评估的系统化、结构化药物设计开发方法[5]，与传统的质量源于检验理念不同，QbD注重的是通过科学合理的设计，从而获得工艺稳定且高质量的产品。近年来，QbD理念不断应用到药物制剂研发及中药提取工艺研究中，在口服固体制剂的领域中应用尤其广泛[5-6]，通过充分理解关键质量属性(critical quality attributes，CQAs)和关键工艺参数(critical process parameters，CPPs)之间的关系，从而进行系统科学的设计来严格控制产品质量。基于QbD理念，笔者对布洛芬双释双层片处方及工艺参数进行设计及优化，结合预实验结果及鱼骨分析图深入分析各因素对CQAs的影响，并运用失败模式和影响分析法 (failure mode and effect analysis，FMEA) 对研发过程中存在的风险进行评估，采用Plackett-Burman设计(Plackett-Burman design，PBD)筛选出CPPs，再进一步采用Box-Behnken响应面法(Box-Behnken design，BBD)优化关键工艺因素，建立设计空间并进行验证，为开发制备工艺稳定可行、适合大工业生产的布洛芬双释双层片提供参考。……