基于量化反应性指数的氨基甲酸酯类农药定量构效关系研究

田家豪, 王亮亮, 潘 里, 丁俊杰, 丁晓琴

(国民核生化灾害防护国家重点实验室，北京 102205)

氨基甲酸酯类农药 (carbamates, CMs) 由于具有成本低廉且高效广谱等特点，已被广泛用作农业杀虫剂和除草剂[1]。然而此类农药的不合理滥用，导致其大量残留于生态环境中，给整个生态系统的安全造成了严重威胁[2-6]。因此，建立其生物活性与急性毒性的评估机制对于预防和降低此类农药的危害和潜在风险具有重要意义。

氨基甲酸酯的活性 (毒性) 主要源自于其对生物体内乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase, AChE)的可逆共价抑制作用[7]，毒理学中用于评估此类抑制作用效力的重要指标之一是酶活性半数抑制浓度 (the half maximal inhibitory concentration, IC50)。然而，传统上依赖于体内/体外实验的IC50值测试不仅耗时耗力，而且越来越难以适应大数据时代下大规模新型农药的快速评估，同时也有悖于3R原则[8]和21世纪毒性测试的愿景[9]。随着先进的人工智能算法的快速发展以及化合物数据库的不断完善[10-11]，计算机模拟预测方法开始出现并日益走向成熟[12-15]。其中定量构效关系 (quantitative structure-activity relationship, QSAR) 经过近60年的持续改进和跨学科突破，已成为目前化合物的理化性质和生物活性建模的最常用方法之一[16-18]。在QSAR研究中，由于量子化学描述符[19-21]及其中基于概念密度泛函理论 (conceptual density functional theory,CDFT) 的反应性指数[22-24]具有不依赖实验、无统计误差、物理意义明确、可解释性强、能够精确描述分子结构、电子结构及反应性等独特优势，在QSAR模型中的应用逐渐增加，且取得了良好的效果[25]。

本文利用数理意……