防污抗菌材料的设计合成与应用研究进展

刘家威，陈 姣，王含含，韩 霞*，刘洪来

（华东理工大学化学与分子工程学院，上海 200237）

在生物医用材料领域，生物污损（如由非特异性蛋白质吸附、细菌粘附和随后的定植导致的生物膜形成等）是一个普遍存在的问题[1-3]。现代生物医学中，医疗器械是必不可少的组件，然而，它们可能会被来自医护工作人员和患者的飞沫、空气或身体的细菌所污染，这些细菌可以在这些器械表面存活、繁殖并在表面定居，最终可能医疗器械的使用而导致的感染，给患者带来重大的经济损失甚至危及生命安全[4]。美国每年由于治疗医疗器械引发感染的费用接近270亿美元[5]。

为了提高材料表面的抗菌性能，人们进行了深入的研究。目前，有2种常见的方法可以实现材料表面的抗菌性[6]。一种是使用生物相容性聚合物作为防污涂料来防止细菌粘附的“被动防御”方法，例如利用聚乙二醇（PEG）、聚丙烯酰胺、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚恶唑啉和两性离子聚合物等对材料表面改性[7-12]。该方法的缺陷是细菌一旦粘附，这种涂层表面无法杀死细菌或抑制细菌的繁殖[13]；此外，细菌与底物结合后会改变涂料的表面构型，产生细胞外聚合物质基质并迅速形成生物膜，这些生物膜很难被消除，还会使细菌免受传统抗菌剂的侵害并引起顽固的感染[14-16]。另一种是利用杀菌剂或药物来主动杀死细菌的“主动攻击”方法，例如利用银离子、金纳米颗粒、阳离子聚合物、抗菌肽和抗生素等复合于材料中或材料表面[17-22]；但这种方法的缺点是材料的生物相容性差，而且可能会导致细菌的耐药性[23]。

近年来，综合考虑2种方法，将被动防污和主动杀菌结合起来是一种新颖而又有前途的制备策略，将2种互补机制的优势结合起来不仅可有效防止细菌在表面粘附又可防止细菌的定殖，从而实现防污抗菌的双重效果。

1 防污表面与杀菌物质的结合

1.1 PEG与杀菌物质的结合

PEG 毒性低、亲水性和良好的生物相容性在生物材料领域得到了广泛的应用，引起了人们对防污涂料发展的极大兴趣[24-25]。PEG通过表面水合和空间排斥作用产生防污性能，也是目前与杀菌物质结合应用最广的防污材料之一。抗生素的过量使用不仅会使细菌产生耐药性导致超级细菌的出现，还会对土壤或水体环境造成污染[26]。因此，现在抗菌的研究与设计都集中在材料表面。目前与PEG 结合常用的杀菌物质有银纳米颗粒（AgNPs）、金纳米颗粒（AuNPs）、氧化锌（ZnO）和季铵类化合物（QACs）等。常用方法有紫外光引发聚合、表面引发原子转移自由基聚合（ST-ATRP）、沉积法、近红外诱导（NIR）等。

紫外光引发聚合是一种比较新颖的聚合技术，优点是能加快分子键的断裂并促进聚合反应，节省反应时间且提高了单体转化率；无需加热，常温下反应即可完成；反应过程容易控制、易操作，反应速率和反应程度由光源的强弱控制；引发剂用量少，成本低[27]。

LI 等基于一锅法，以具有杀菌性能的聚乙二醇甲基丙烯酸酯（PEGMA）改性的ZnO（ZnOPEGMA）和具有防污性能的4-叠氮基苯甲酸琼脂糖（AG-N3）为基础在紫外线照射下制备了互穿聚合物网络（IPN）结构的纳米复合水凝胶，该水凝胶具有优异的机械性能、防污和抗菌性能[28]。NOTTELET 等通过紫外光插入将含芳基叠氮化物的防污PEG 和杀菌季铵化的聚丙烯酸二甲基氨基乙基酯（PQDMAEMA）聚合物共价接枝到聚醚醚酮（PEEK）上，可防止PEEK 植入物上的细菌粘附，而在体外不表现出细胞毒性[29]。

银纳米颗粒（Ag NPs）已被广泛用于开发抗菌材料，它们对多种细菌具有优异的杀菌能力[30]。Ag NPs与细菌接触可以释放Ag+，破坏细胞膜的渗透性和呼吸功能并且攻击DNA 的复制过程，导致细胞质泄漏甚至细胞死亡[31]。将Ag NPs 直接分布到聚合物基质中会导致Ag NPs 的聚集、抗菌活性的丧失还可能影响聚合物的加工参数；直接在材料表面物理涂覆Ag NPs，虽然可以提高抗菌性能，但在早期Ag NPs 容易释放到溶液中，导致对人体细胞的毒性和抗菌性能的不持久性[32]。寻找一种可靠的方法将Ag NPs 与防污材料完美的结合起来是很有必要的。

YIN等通过紫外线引发接枝反应，将具有抗菌功能的防污PEG 接枝到TPU 纳米纤维上，然后在超声辅助下将Ag NPs 作为杀菌成分牢固地锚定在TPU-g-PEG 纳米纤维上，表现出更好的防污和抗菌双重性能[32]。ZHAO 等以防污PEGMA 和Ag+锚定剂甲基丙烯酸（MAA）为原料，一步交联制备了纳米凝胶，然后将聚醚砜（PES）添加到PEGMAMAA 纳米凝胶溶液中，浇铸获得防污复合膜；该复合膜具有优异的血液相容性和超低的血栓形成潜力，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均表现出显著的抑制和杀伤能力[33]。

此外，YIN 等利用生物启发的多巴胺（DA）化学优势，制造了集成防污PEG 组件和活性杀菌聚（N-乙烯基吡咯烷酮）-碘（PVP-I）组件的功能化聚丙烯（PP）无纺布。这种无纺布表现出显着的细菌粘附抑制和有效的杀菌能力，而且可以极大地抵抗血小板和红细胞的粘附[34]。

XU等基于SI-ATRP和聚氨酯（PU）表面的席夫碱反应，将具有杀菌性能的聚[2-(二甲基癸基铵)乙基甲基丙烯酸]（PQDMAEMA）和PEG 整合在一起，开发了一种自适应抗菌表面PU-PQ-PEG。在正常和轻微感染条件下，该表面对蛋白质和细菌显示出优异的防污性和生物相容性；发生严重感染并且细菌在PU-PQ-PEG 表面上定居时，细菌会触发表面的自适应防污-杀菌转换机制[35]。XU课题组还以金纳米棒（Au NRs）和PEG 组成的NIR响应型有机、无机杂化涂层为基础，制备了具有防污和光热杀菌性能的功能化PU-Au-PEG，用于疝气修复[36]。

1.2 两性离子与杀菌物质的结合

两性离子聚合物是一类整体呈电中性，在同一单体侧链上同时含有阴、阳离子基团的聚电解质[37-38]。两性离子聚合物由于静电相互作用和氢键结合而具有显著的水合作用能力，可以结合水分子在材料表面形成一层致密的水化层[39-40]。根据其结构特点，两性离子聚合物可以按照阴、阳离子基团的类型进行分类。阳离子基团类型主要有4种：季铵盐阳离子、季鏻盐阳离子、吡啶鎓离子和咪唑鎓离子[41-44]；阴离子基团类型主要有3 种：磺酸根负离子、羧酸根负离子和磷酸根负离子[45-47]。其中，应用最为广泛的磺酸甜菜碱（SB）、羧酸甜菜碱（CB）和磷酰胆碱（PC）通常是由季铵盐阳离子与不同类型的阴离子组合得到的，他们的结构式为[48]：

PEG 材料的稳定性相对较差，在生物体环境中容易被氧化[49]。两性离子聚合物由于水合层的形成和亲水性基团的空间位阻效应可以阻止蛋白质吸附、细胞粘附和细菌粘附，具有明显的生物相容性[50]和优异的防污性。两性离子聚合物作为一种有前途的防污材料是PEG 的理想替代物。然而，经两性离子聚合物改性后，材料无法抑制细菌的生长并阻止细菌粘附在材料表面上[51]。这就需要引入一些杀菌物质，包括Ag NPs、壳聚糖（CS）和季铵类化合物（QACs）等。

QACs由一种含氮化合物，其中N通过共价键连接4 个不同的基团。由通式N+R1R2R3R4X-表示，其中R可以是氢原子、普通烷基或被其他官能团取代的烷基，X 代表阴离子[52]。通常含8～18 个碳原子的长链QACs 具有良好的杀菌活性。QACs 通过携带的正电荷和细菌膜上的负电荷发生静电相互作用来破坏细菌的细胞膜，随后QACs的疏水尾整合到细菌疏水膜核心，使结构蛋白和酶变性[52]。QACs 制备简便、分子结构的灵活、抗菌寿命持续、无系统性副作用而且产生抗药性的可能性低[53]。

CHEN等将具有异氰酸酯基的两性离子磺丙酸基甜菜碱（ISB） 和具有异氰酸酯基的季铵盐（IQAS）采用协同“驱杀”的方法制备具有防污杀菌活性的棉织物表面，亲水性、抗菌性和防污性都有很大提高[54]。CHEN等将均含有异氰酸酯基的季铵盐（IQAS） 和两性离子磺基丙基甜菜碱（ISB）通过共价键成功地结合到PVA 纳米纤维的表面上，从而制备出具有低细胞毒性的杀菌和防污PVA纳米纤维[55]。

CS是生物医学领域中研究最广泛的聚合物，是一种由β-1,4-连接的D-氨基葡萄糖和N-乙酰基-D-氨基葡萄糖合成的线性聚阳离子杂多糖共聚物[52]。拥有良好的生物相容性和生物降解性、无毒性以及抗微生物活性和低免疫原性[56]。

KANG 等将聚甲基丙烯酸磺基甜菜碱（PSBMA）和杀菌聚合物N-[(2-羟基-3-三甲基铵)丙基]壳聚糖氯化物（HTCC） 集成在一起，得到了HTCC-b-PSBMA 涂层[57]。YIN 等通过CS 伯胺与阳离子羧基甜菜碱酯共聚物的氮杂内酯部分之间的“点击”型界面反应将其共价固定在CS 非织造表面上，具有可切换的杀菌和防污功能[58]。

除此之外，ZHAO 等通过席夫碱的逐层组装（LbL）制备了两性离子聚合物聚乙烯亚胺（PEI）和甲基丙烯酸磺基甜菜碱（SBMA）复合防污膜，随后在表面上原位生成Ag NPs，从而实现了该表面优异的抗蛋白质吸附和细菌粘附的能力[59]。

LEE 等通过将具有杀菌腰果酚基团的甲基丙烯酸2-羟基-3-二氨基戊基丙基酯（HCPM）和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（DMAEMA）的自由基聚合得到聚(DMAEMA-co-HCPM)（PDH），然后用1,3-丙磺酸内酯化合成了共聚物（PSH），具有优异的杀菌和防污性能（THF为四氢呋喃，AIBN为偶氮二异丁腈）[60]：

JIANG等利用SI-ATRP将磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯（SBMA）和氯化[2-(丙烯酰基-酰氧基)乙基]三甲基铵（DAC）的共聚物刷接枝到纤维素膜表面上，改善了透明纤维素膜的防污和抗菌性能[61]。ZHAO等通过直接缩聚反应和温和条件季铵化反应，将具有2个叔胺基的新型双酚单体合成了新型两性离子聚芳基醚恶二唑（Z-PAEO）膜材料，其具有优异和持久的防污性能以及抗菌性能[62]。TIRAFERRI 等利用基于Ag 的金属有机框架（MOFs） 与羧基（COO-）和含硫（SO3-）的两性离子相结合，通过表面功能化开发了新型的防污/防生物污垢的薄膜复合材料（TFC）[63]。

1.3 其他方法

除了上述的基于PEG 和两性离子的防污聚合物改性，研究人员也提出了其他不同的策略。CHEN 等[64]通过表面引发可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合，将热响应性N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）和杀菌季铵盐（2-(二甲胺基)-甲基丙烯酸乙酯（DMAEMA+））结合起来，构了建可逆切换的温度响应杀菌防污P（DMAEMA+-co-NIPAAm）共聚物涂层。

BROOKS 等基于贻贝启发的化学方法，利用聚多巴胺（PDA）膜和防污N,N-二甲基丙烯酰胺（PDMA）组件组成的双层涂层为血小板存储袋材料提供了防污特性，可大大减少纤维蛋白原、细菌和血小板的污损结合[65]。DING 等通过电纺二氧化硅纳米纤维和功能性Si－O－Si 键合网络的组合，开发了具有仿生和超弹性骨架结构的二氧化硅纳米纤维气凝胶（SNA），具有可再生的杀菌和防污性能[66]。ZHANG 等通过在金表面构建带有S6-冠[3]-芳烃[3]哒嗪（S6-CAP）和NpAAS 的宿主-客体复合物，制备了拥有防污和杀菌活性的超分子转换表面[67]。YANG等利用相变牛血清白蛋白（PTB）的一步水性超分子组装，固定ε-聚赖氨酸（εPL）并形成多功能涂层（PTB@εPL），其具有广谱抗菌和抗常见病原菌生物膜形成的功能[68]。

2 仿生结构实现防污和抗菌

虽然PEG 和两性离子聚合物等由于水合作用而具有出色的抗污性能，但是PEG 涂层表面羟基易被氧化，两性离子表面在复杂环境中可能会失效，这均限制了它们的长期应用性能[69]。经过长期的自然仿生研究人们发现，表面润湿性的调控是实现表面防污的另一种策略，而自然生物在演变过程中已然成为了这方面的“高手”。荷叶由于其分级微纳米结构而具有超疏水特性，其微纳米结构的空间中会形成稳定的气垫，从而拥有极高的水静态接触角（CA）和超低滚动角（RA），导致水滴和材料表面之间的接触显著减小，达到防止污损生物的粘附[70]。

不仅是荷叶，壁虎皮肤、蜻蜓、飞虱和蝉的翅膀等也拥有类似的微纳米结构[71-74]。这些微纳米结构不仅使表面具有超强疏水性，而且对诸如革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌都具有良好的杀菌性能[69,75]。研究发现，这些微纳米结构对细菌的失活是由其高长径比的密集组装的纳米管对细胞的机械破裂引起的，纳米管拉伸了细胞膜，而不是通过其尖锐的尖端刺穿细胞膜，最终导致附着细菌的死亡[76]。

基于这些启发，迄今为止人们开发了一些具有微纳米结构表面的防污抗菌材料。REN 等开发了一种具有纳米柱、纳米环和纳米块结构的金纳米颗粒抗菌表面[75]。CRAWFORD 等通过简单的反应离子束刻蚀技术合成了表面上具有高长径比的纳米突起的黑硅，从而实现表面的抗菌性[77]。REN等通过等离子刻蚀和低温水热反应相结合的方法，成功开发了具有超高接触角和极低滚动角的仿荷叶表面，其显示出更先进的协同抗菌性能，具有长期的细菌超疏水性、有效和持久的机械杀菌活性[76]。GAO 等通过贻贝启发的自组装方法在316L 钢表面上制备了含有Ag NPs 的抗菌超疏水膜，具有由聚多巴胺（PDA）和Ag NPs 构建的分级微/纳米结构，显示出明显增强的抗菌活性[78]。

3 总结与展望

早期人们对防污材料或防污涂层的研究仅停留在防止污损物在表面的粘附，对细菌定植采取的策略是简单的使用抗生素进行杀菌。随着人们对生物污损更深入的了解以及越来越多的防污材料和抗菌物质的发现，防污抗菌材料的制备取得了良好的进展，为降低材料表面的生物污损和细菌粘附带来的并发症提供了更多思路。

对防污抗菌材料的未来发展，可以从以下几个方面考虑：1）这些材料的多功能化以及提高材料的使用耐久性；2）向完全无毒化发展，提升其生物相容性和环境友好性；3）制备条件的温和化和制备方式简略化，使其易于工业化并降低生产成本。