胰岛素合成、释放对糖尿病患者的影响

张政伟 吕肖锋 徐焱成

糖尿病是一种以血糖升高为特征的慢性全身性代谢性疾病，严重威胁人类的生命健康。目前，全世界有近4.63亿人的生活受其影响[1]。预计到2045年，全球约由9.9%的成人将患有1型和2型糖尿病，将会给整个社会、家庭和个人带来沉重的经济、生活负担和医疗压力[2]。胰岛素由胰岛β细胞合成、分泌，是唯一能够降低血糖的激素，对葡萄糖的稳态、代谢和细胞的生长至关重要。胰岛素是一种由51个氨基酸组成的的长肽激素，由21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，通过两个二硫键交联，同时A链内部含有一个二硫键[3]。前胰岛素原DNA在细胞核内转录为胰岛素原前体mRNA，在粗面内质网上核糖体翻译为胰岛素原前体，在共翻译插入内质网腔的过程中，胰岛素原前体通过被称为“信号肽”的N末端部分去除而转化为胰岛素原。胰岛素原由3个结构域组成：在N端的B链、在C端的A链及称为C肽的连接中间肽[4]；转移至高尔基体后，通过切除C肽和两个额外的二肽，蛋白水解加工的胰岛素原转化为胰岛素[5]。最终以六聚体胰岛素/Zn2+晶体的形式储存在成熟的分泌颗粒中。此时，受葡萄糖等信号调节，胰岛素与C肽以相等的摩尔量分泌。

葡萄糖可以在多个水平上刺激人胰岛素基因INS上游增强子元件的表达，如胰十二指肠同源异形框1(PDX-1)、NEUROD1-E47、肌腱膜纤维肉瘤肿瘤基因同系物A(MafA)等，是胰岛素分泌最重要的调节物质[6]。随着血糖浓度升高，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白以被动转运方式进入β细胞的细胞质，促进葡萄糖扩散[7]。……