肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症14例临床病理特征

刘春平，陈朱城，顾莹莹

肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(pulmonary Langerhans’cell histiocytosis, PLCH)是一种罕见的肺部囊性疾病，以朗格汉斯细胞增生为病理特征，青年人居多，与吸烟密切相关。该疾病临床表现不典型，易误诊。本文回顾性分析14例PLCH的临床特点、影像学表现、病理学形态及免疫表型、发病机制、治疗、预后等，并复习相关文献，旨在提高对该病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2016年11月～2020年7月广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院呼吸病理中心经支气管镜肺活检、冷冻肺活检或胸腔镜肺活检诊断的14例PLCH。其中男性13例，女性1例，男女比为13 ∶1，年龄15～50岁，平均(31.25±8.49)岁。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规制片，HE染色后镜下观察。免疫组化采用EnVision两步法染色，一抗包括CD1a、Langerin、S-100、BRAF V600E，均购自上海基因公司。

2 结果

2.1 临床特征14例PLCH中，13例有吸烟史，主要临床表现为咳嗽(11/14)，伴咳痰(7/11)、气促(3/11)、胸痛(1/11)、尿崩症(3/11)；呼吸困难(1/14)；发热(1/14)；体检发现双肺多发囊泡且无症状(1/14)。3例伴尿崩症患者中有2例垂体MRI检查(平扫+增强)发现异常，垂体高度分别为4.5 mm和5.6 mm，垂体柄居中或偏位，垂体柄结节状增粗，约5 mm和9 mm。14例胸部CT均表现为双肺多发囊状影伴小结节影，5例伴有气胸，肺脏受压10%～40%(图1)。10例仅肺脏受累，1例肺脏受累伴肋骨破坏，1例肺和肝脏受累，1例肺、肝脏和垂体受累、1例肺和垂体受累。

图1 CT示双肺囊状影伴小结节影及气胸 图2 肺内见结节状病灶 图3 病灶主要由朗格汉斯细胞构成伴多量嗜酸性粒细胞浸润 图4 朗格汉斯细胞核扭曲，染色质细腻，可见核沟 图5 朗格汉斯细胞Langerin阳性，EnVision两步法 图6 朗格汉斯细胞BRAF V600E阳性，EnVision两步法

2.2 病理检查

2.2.1眼观 冷冻肺活检标本1例，直径0.4～0.5 cm，灰红色组织5粒；经支气管镜肺活检标本7例，直径0.05～0.2 cm，灰红或灰白色组织2～5粒，其中1例同时行冷冻肺活检，直径0.3～0.4 cm，灰红色组织5粒；胸腔镜肺活检6例，大小3.5 cm×1.2 cm×0.5 cm～5 cm×4.5 cm×3 cm，4例切面可见灰白色结节数个，直径0.3～0.5 cm，1例可见囊泡样结构，直径0.4～0.6 cm。

2.2.2镜检 14例均有PLCH的病理学表现，肺组织内见多发结节病灶，结节边界欠清，呈星芒状(图2)。结节主要由朗格汉斯细胞构成，细胞中等大小，核扭曲，具有核沟或呈折叠状，核仁多不明显或偶见1～2个小核仁，染色质细腻，偶见核分裂，胞质淡嗜酸性，边界不清。可伴有多量嗜酸性粒细胞、数量不等的淋巴细胞及浆细胞浸润，并可形成嗜酸性微脓肿(图3、4)。结节内可出现不同程度的纤维化或胶原化。结节破坏支气管壁和邻近的肺泡结构，形成肺气肿、肺大泡或囊性变。病变周围的肺组织内呈现吸烟相关性肺疾病的病理学改变，如细支气管炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎等。

2.3 免疫表型14例PLCH朗格汉斯细胞CD1a、Langerin(图5)及S-100均阳性。12例患者27个PLCH结节行BRAF V600E免疫组化检测，其中9例(75%)患者的24个结节朗格汉斯细胞BRAF V600E均阳性(图6)，即BRAF V600E基因发生突变。

3 讨论

朗格汉斯细胞组织细胞增生症以朗格汉斯细胞聚集为基础病理特征，可累及骨、淋巴结、肺等多个器官，PLCH是一类罕见的肺部囊性疾病，以肺脏受累为主，形成双肺多发的细支气管旁结节和囊腔。1953年Mazzitello首次报道，1983年Colby等首次给出组织学描述。随着研究不断深入，对其报道逐渐增多[1-2]，好发年龄20～40岁，无明显性别差异，也有文献报道男性多于女性[3]。主要临床症状为干咳、呼吸困难，也可出现胸痛、乏力、气胸、体重减轻、发热、咯血或无临床症状。影像学早期表现为细支气管中心星状或不规则的结节影；进展期上肺多发的囊状影或蜂窝肺伴中上肺小结节影；晚期表现为纤维囊性变[4]。本组14例PLCH患者平均年龄31岁，男性多于女性，胸部CT多表现为双肺多发性囊状影伴小结节影及气胸，主要临床症状为咳嗽、咳痰，3例伴有尿崩症。10例仅肺脏受累，4例合并肺外表现：肋骨损害、肝脏或垂体病变，为多系统受累。累及垂体表现为垂体柄增粗(>3 mm)、垂体后叶高信号消失，出现中枢性尿崩症，结合禁水加压试验可与肾性尿崩症相鉴别[5]。本组3例伴有尿崩症的PLCH患者中2例垂体柄结节状增粗，出现中枢性尿崩症，与刘贵钱等[6]报道结果相似。另外1例垂体MRI平扫及增强未见异常，考虑为肾性尿崩症。

PLCH的发病机制尚不清楚。朗格汉斯细胞是树突细胞的一类特殊亚类，在肺组织内主要表达在气管支气管树黏膜内，对外界吸入的抗原起防御和监测作用。超过90%PLCH患者当前或既往有吸烟史，吸烟是PLCH的主要致病因素，未发现吸烟强度和(或)持续时间与PLCH患病之间的关系[3]。本组14例PLCH中，1例为15岁非吸烟患者，肺和垂体受累，MRI示垂体柄结节状增粗，约5 mm，临床表现为咳嗽、咳痰伴尿崩症。另外13例(92.86%)患者有2～10年的吸烟史。烟草中的一些成分诱导小气道炎症，释放一系列细胞因子，如GM-CSF、TGF-β、TNF-α等，募集巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞，产生肉芽肿，并激活组织细胞、募集在肺泡腔内[7]。树突细胞、组织细胞和单核细胞产生的MMP-2和MMP-9使肺组织破坏重构，发生囊性变[8]。

Raf蛋白激酶家族成员BRAF在MAP激酶/ERK信号通路中起关键作用，调节细胞增殖、分化和凋亡。超过90%的BRAF突变发生在600位密码子，导致缬氨酸被谷氨酸替代，从而使信号通路下游活化。BRAF突变可视为导致癌细胞生长的驱动基因，已发现在非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中[9]。研究发现PLCH病例中BRAF V600E基因突变率为28%～67%[10-14]。Yousem等[11]采用二代测序法检测5例患者的22个PLCH结节，2例患者的所有结节均发生BRAF V600E突变，其他3例患者的结节均未发生突变。Kamionek等[13]亦报道7例患者的18个结节均发生BRAF突变，表明部分PLCH可能是克隆性的，部分PLCH不需要BRAF突变也可增生。Dimmler等[14]报道同一PLCH患者不同结节存在BRAF突变和不突变情况，表明PLCH可能是一种不完全克隆性的病变。Roden等[12]报道BRAF突变与高浓度烟草暴露相关，推测BRAF突变是PLCH的继发因素，这或许解释了同一患者不同结节出现BRAF突变和不突变的原因。本组12例合计27个PLCH结节行BRAF V600E免疫组化检测，其中9例患者的24个结节均发生了BRAF突变，从本组结果推测PLCH可能是一种肿瘤性病变，主要依靠BRAF V600E基因突变所驱动，也有一小部分PLCH可能通过其他基因突变所致。目前有文献报道除BRAF V600E突变外，在PLCH患者中ERK信号通路中的MAP2K1、MAP3K1、N-RAS和K-RAS基因也检测到突变[10,13]。PLCH确切的发病机制还需进一步探究。

PLCH的明确诊断依赖病理检查。本组6例为胸腔镜肺活检标本，1例为冷冻肺活检标本，7例为支气管镜肺活检标本(其中1例同时行冷冻肺活检)。胸腔镜肺活检获得的肺组织足够大，可以更好地观察和诊断，其次为冷冻肺活检组织，经支气管镜肺活检因取材小且局限，有时未能钳取到病变组织。本组有1例患者先行经支气管镜肺活检，未能获取PLCH病变部位无法诊断，后经胸腔镜下肺活检才得以确诊。PLCH根据病情分为三期：富细胞期、增生期和纤维化期，三期可并存。富细胞期主要表现为小气管和细支气管周围见朗格汉斯组织细胞构成的肉芽肿，也可向周围的肺实质内延伸，伴嗜酸粒细胞、浆细胞、淋巴细胞及少许中性粒细胞；增生期出现肺间质纤维化伴慢性炎细胞浸润，肺泡上皮增生，肺泡腔内大量巨噬细胞聚集，朗格汉斯细胞减少；纤维化期表现为较多瘢痕，无朗格汉斯细胞，间质纤维化、肺气肿、大泡甚至蜂窝肺。本组14例PLCH有4例为富细胞期，其中3例伴有肺气肿，均为经支气管镜肺活检小标本，取材标本有限，未能除外合并其他时期病理形态。其余10例2～3期并存，6例见囊腔形成，7例肺气肿及肺大泡，9例肺间质纤维化。朗格汉斯细胞表达CD1a、Langerin及S-100，电镜下可在胞质内找及Birbeck颗粒。本组14例PLCH朗格汉斯细胞均表达CD1a、Langerin和S-100。

PLCH需与以下几种疾病鉴别：(1)结核，由结核分枝杆菌引起的肉芽肿性病变常伴有凝固性坏死，抗酸染色见红染的杆状菌。(2)外源过敏性肺炎，环境抗原的吸入引起的形成不良的非坏死性肉芽肿，常位于小气道周围，CD1a、Langerin和S-100均阴性。(3)肺淋巴管平滑肌瘤病，好发育龄期女性，镜下囊腔壁见灶性增生的肥胖梭形细胞，HMB-45、ER、PR及SMA均阳性，CD1a、Langerin和S-100均阴性。(4)普通型间质性肺炎：纤维化期的PLCH需与该病鉴别，该病呈斑片状分布，呈时空异质性，可见蜂窝肺及纤维母细胞灶。(5)Erdheim-Chester病，其是一种罕见的多系统侵犯的黄色肉芽肿性组织细胞增生症。常累及骨和富含脂质的脏器，肺可受累。镜下组织细胞浸润和纤维化沿肺淋巴管分布，组织细胞呈泡沫状，可见杜顿巨细胞、淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞。免疫组化标记CD1a常为阴性，S-100阳性不一。

戒烟是PLCH患者首选治疗措施。症状较重时常使用糖皮质激素治疗，在病变早期或结节期或许起到重要作用，但关于糖皮质激素的确切疗效尚需考究。戒烟和糖皮质激素治疗效果不佳，以及出现多脏器受累时可使用细胞毒性药物治疗。气胸范围小可保守治疗，反复气胸或大范围气胸需胸膜修补术治疗[15]。本组14例PLCH患者中，13例吸烟者嘱戒烟；2例行激素治疗；2例行化疗；2例同时行激素和化疗，症状所有改善。PLCH预后较好，部分患者可自行缓解，10年生存率约85%。部分PLCH患者预后较差，发展成小气道纤维化及肺气肿，晚期囊性变或有严重肺动脉高压者需行肺移植术[16]。

综上所述，结合临床病史和影像学特征，根据病理学形态及免疫表型，可显著提高PLCH的诊断效率，降低误诊和漏诊率，有利于指导临床治疗。