细支气管腺瘤2例

乌肖林，张璐璐，郑玉平，季昌华，周成军

例1男性，56岁。5个月前体检发现右肺下叶结节，无明显咳嗽、咳痰，定期复查期间发现结节增大。无肝炎、结核病史。胸部CT示双肺纹理增多，肺内见多发小结节影，大者位于右肺下叶背段(im30)，直径约1 cm，边缘欠光滑(图1)。诊断：双肺多发小结节，右肺下叶结节。

图1 CT示右肺下叶背段(im30)结节影(红色箭头)，直径约1 cm，边缘欠光滑

例2女性，60岁。因半个月前出现上胸部及后背部疼痛不适入院，偶伴胸闷、憋喘，无咳嗽、咳痰等。8年前因子宫内膜癌行子宫切除术，无肝炎、结核病史。胸部CT示双肺纹理增多，左肺下叶外后基底段见片状高密度影，局部支气管扩张，邻近胸膜牵拉，较前未见明显变化。胸外科会诊：左肺下叶占位。给予抗炎治疗后未见变化，恶性肿瘤不能除外。

病理检查眼观：例1右肺下叶组织一块，大小9.0 cm×5.5 cm×2.5 cm，切面距脏层胸膜约0.4 cm见一肿物，大小0.8 cm×0.8 cm×0.6 cm，灰黄色，质中，界不清。例2左肺下叶组织一块，大小6.0 cm×3.0 cm×1.7 cm，切面见一肿物，大小2.5 cm×2.2 cm×1.4 cm，灰红色，质中，紧邻胸膜。镜检：例1冷冻切片，低倍镜下肿瘤与周围组织界限不清，肿瘤细胞沿肺泡壁呈管状结构排列，无明显异型性，肺泡间隔显著增宽。高倍镜下肿瘤由黏液细胞、纤毛细胞和不明显的基底细胞构成，纤毛细胞表现为游离缘的皱褶或顶端胞质突。例1石蜡切片与冷冻切片的不同之处：低倍镜下肿瘤可见相对较清晰的两层细胞结构，高倍镜下纤毛细胞纤毛明显，基底细胞结构较清晰，细胞无异型性，核分裂象罕见(图2)。例2冷冻切片，低倍镜下肿瘤与周围组织界限不清，肿瘤细胞沿肺泡壁排列成不规则的管状结构，无明显异型性，肺泡间隔显著增宽。高倍镜下肿瘤由柱状细胞、纤毛细胞和不明显的基底细胞构成，纤毛细胞隐约可见。例2石蜡切片与冷冻切片的不同之处：低倍镜下肿瘤可见典型的两层细胞结构，高倍镜下纤毛细胞纤毛明显，基底细胞结构清晰，细胞无异型性，罕见核分裂象。免疫表型：肿瘤细胞TTF-1(+)，基底细胞CK5/6(图3A)、p40(图3B)及p63均(+)，Ki-67增殖指数<1%。

病理诊断：细支气管腺瘤(bronchiolar adenoma, BA)。

讨论肺纤毛黏液结节乳头状肿瘤(ciliated muconodular papillary tumor, CMPT)是一种少见的肺肿瘤。多数医师对其缺乏认识，临床工作中极易误诊。随着对这些肿瘤的认识不断提高，近年来报道的病例数量大增。其特征为连续的细支气管型上皮结节性增生，与传统的CMPT不同，许多病变仅具有局灶性或缺乏乳头状结构，于是Chang等[1]提出了BA的命名。

BA好发于老年人，2016年Lau等[2]报道1例19岁女性患者。患者无性别差异，通常无临床症状，大多数患者通过体检或机会性筛查时发现，直径0.4～4.5 cm，与吸烟无明确相关性。多数病例及本组例1在术前的CT复查结果一致，均显示肿瘤增大[3-4]，影像学特征为肺周围有规则或不规则边界的小结节，少数情况下病变可能含有毛玻璃成分[5]，这些患者通常被怀疑为早期肺癌，建议行手术治疗。

大部分患者行手术切除，术中行冷冻病理检查确定肿物性质，本组2例均在术中行冷冻病理检查，结果均误诊为浸润性腺癌。Chang等[1]报道的25例BA中9例行术中冷冻病理检查，诊断结果包括腺癌(n=7)、黏液腺腺瘤(n=1)和CMPT(n=1)，可见术中冷冻病理检查误诊率极高。由于冷冻组织固定不良，在冷冻切片上识别BA的多个形态特征极其困难。尤其是近端型BA的纤毛显示通常不清晰，在冷冻病理切片中即使在高倍镜下也很难观察和辨认；远端型BA又不含纤毛，所以更不可能完全依赖纤毛的存在来诊断。因此，冷冻病理切片最可靠的诊断线索是识别连续的基底细胞层，该特征在肺腺癌中不存在。如果在进行冷冻病理检查过程中怀疑BA病变，需仔细观察病变中是否有基底细胞，作出正确诊断，避免过度治疗。Mikubo等[6]提出，细胞涂片学检查可协助术中冷冻病理诊断。

BA在行冷冻病理检查时需与以下几种疾病鉴别：(1)浸润性黏液腺癌，尤其是与具有较多黏液细胞的近端型BA的鉴别。两者均呈沿肺泡壁生长的模式，细胞均比较温和，无明显异型性。最为主要的鉴别点是要识别是否存在连续的基底细胞层和纤毛细胞。由于冷冻切片的制片原因，BA中纤毛细胞的纤毛不易察觉，可能表现为游离缘的皱褶或顶端胞质突[7]。黏液腺癌缺乏BA特有的纤毛细胞，可与BA鉴别。(2)乳头型及微乳头型腺癌：含有较多乳头及微乳头结构的浸润性腺癌常需要与近端型BA(尤其是经典的CMPT)进行鉴别，腺癌细胞一般具有异型性，BA细胞较温和，仔细观察可见两层细胞结构，并可见不明显的纤毛细胞。(3)贴壁型及腺泡型腺癌：远端型BA以沿肺泡壁生长模式为主，有时间质增宽，可见腺癌的腺泡样结构，在冷冻切片中易将增宽的间质误认为成癌的间质反应，这时我们应仔细观察细胞的形态及结构，腺癌细胞一般异型性较明显，无两层细胞结构。(4)黏液表皮样癌：当BA出现鳞状化生时需与黏液表皮样癌鉴别，黏液表皮样癌由三种细胞构成：黏液细胞、表皮样细胞及中间细胞，无纤毛细胞，可与BA鉴别；黏液表皮样癌好发于年轻患者，BA好发于老年患者。

BA在石蜡切片中也需与以上几种浸润性腺癌鉴别，部分BA主要由立方细胞或矮柱状细胞构成，缺少明确的纤毛细胞，基底细胞不易观察，间质增宽较明显时，需借助免疫组化染色来显示组织结构和细胞类型，常用的基底细胞标志物包括p40、p63及CK5/6。浸润性腺癌无两层细胞结构，细胞有异型性，核分裂易见。还需与不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)[8]鉴别，AAH主要表现病变区域细胞沿肺泡壁单层生长，细胞呈立方、矮拄状或“鞋钉“样改变，轻～中度异型性，未见纤毛细胞和黏液细胞，可见双核细胞。

目前，BA尚无标准的治疗方案。根据目前的治疗证据，切缘阴性的肺楔形切除术可作为最佳手术方式。在临床工作中，术中冷冻病理诊断通常较难准确作出BA的诊断，常被误诊为腺癌。因此，在诊断为腺癌或恶性肿瘤不能除外的情况下，我们应选择肺癌的标准手术方式。不管手术方式如何，目前为止，BA均无复发或转移的报道[4]。鉴于病例数量有限，随访时间短，BA的生物学行为有待观察。

BA是一种肺结节性肿瘤，常见于中老年人。迄今为止，关于BA的良恶性尚未达到共识，大部分学者视其为一种良性肿瘤，根据目前报道的病例及随访结果，作者认为肺局部切除术可能为最佳的手术方式。BA在冷冻病理诊断中存在较大误诊可能，积累相似病例的诊断经验有助于病理医师作出正确诊断，并指导外科医师对手术方式作出正确判断，提高对该肿瘤的认识，从而避免过度治疗。