乳腺低级别腺鳞癌合并导管内乳头状瘤1例

蔡秀虹，卢 梅，李国平，任彩虹，陈祥娜，陈林莺

患者女性，46岁，因体检发现“双侧乳腺多发低回声结节”而就诊。查体于右侧乳腺内上象限扪及一肿物，大小1.5 cm×1.0 cm，界尚清，类圆形，表面光滑。左侧乳腺外下隐约触及一肿物，大小0.5 cm×1.0 cm，质韧，界清，活动度好。双侧锁骨上下及腋窝未触及明显淋巴结。于我院行双侧乳腺麦默通切除术。

病理检查眼观：灰白色条索状组织，切面灰白色，质韧。镜检：镜下为多发性导管内乳头状瘤，其中在右侧乳腺1点处，在导管内乳头状瘤背景上，乳头状瘤区周围间质硬化(图1)，杂乱分布着细胞形态温和、挤压变形的腺体和团块状鳞状分化的上皮巢及腺鳞状增生(adenosquamous proliferation, ASP)过渡区(图2)，鳞状分化上皮细胞间可见细胞间桥，局部见角化珠结构，浸润周围正常小叶及脂肪组织，间质见淋巴细胞浸润，局灶形成淋巴细胞聚集灶。腺体呈卵圆形或拉长细杆状或鹿角状分支，似有双层结构。免疫表型：肿瘤性腺体CK5/6阳性(图3)，腺体周p63阳性，ER、PR、HER-2阴性，肿瘤性腺体及鳞状分化上皮巢p53均呈强弱不等阳性，AR在腺体中阴性，而在鳞状上皮巢呈阳性。低级别腺鳞癌(low-grade adenosquamous carcinoma, LGASC)及导管内乳头状瘤区均检测到PIK3CA exon20 H1047R突变，Ct值分别是21.53和20.94(图4)。

图4 荧光定量PCR检测结果显示PIK3CA基因突变

病理诊断：双侧乳腺多发性导管内乳头状瘤伴右侧乳腺LGASC。

讨论WHO(2019)乳腺肿瘤病理学和遗传学分类标准仍将LGASC定义为发生于乳腺实质内，预后较好的化生性癌，由Rosen和Ernsberger于1987年首次描述[1]，国内学者也有个案报道[2-3]。LGASC是一种罕见的具有腺、鳞状双向分化特征，伴硬化性间质的浸润性癌，虽是三阴型乳腺癌，但因其临床惰性和温和的组织学形态，NCCN乳腺癌治疗指南(version3.2020)推荐术后无需辅助化疗。该病多见于绝经前后女性，据较大宗文献报道[4]，LGASC可单独发病，但多数与其它乳腺疾病共存，近半数病例与具有硬化性病变特征的乳腺良性增生性疾病相伴随，包括硬化性腺病、放射状瘢痕/复杂性硬化性腺病及硬化性导管内乳头状瘤，经典的形态学表现为浸润性生长的分化良好的腺体和实性条索状排列的鳞状上皮分化的巢团分布在硬化性间质背景上，局灶伴淋巴细胞浸润，肿瘤细胞温和，核分裂象罕见。但LGASC形态变异较大，鳞状上皮巢可分布较广或仅为局灶性，可形成角化珠、角质囊或仅出现细胞间桥，硬化的间质可以是细胞性假肉瘤样，也可以是少细胞硬化性，淋巴细胞可弥散或聚集成簇。

电镜下，Van Hoeven等[5]发现LGASC肿瘤性腺体的超微结构类似于皮肤或表皮内大汗腺顶端的汗管，表现出连续性鳞状上皮分化的谱系特征，散在纤细的张力原纤维到大量的角蛋白细丝和张力原纤维构成的致密桥粒均可见。本例报道发生在多发性导管内乳头状瘤背景上的LGASC，鳞状分化的细胞之间以细胞间桥为显著特征，仅在局部形成角化珠样结构，具有双层结构的肿瘤性腺体表达高分子量角蛋白，提示其存在腺鳞状分化的趋势。LGASC中的肿瘤性腺体可不同程度表达肌上皮标记抗体，多数病例会同时出现完整或不连续或完全阴性，但是少部分病例也可呈完全阴性或完全阳性的表达模式[5]，本例肿瘤性腺体均可见完整的p63染色阳性细胞。通常LGASC中ER、PR和HER-2均呈阴性，核增殖指数低，但本例的两种结构在免疫表型上存在些许差异，虽然ER在鳞状上皮分化的细胞巢中呈弱阳性，但其基因表达图谱可能与ER阴性的乳腺癌类似[6]。分子遗传学显示LGASC存在PIK3CA突变，其突变特点更类似于伴ASP的乳腺病变，突变率高于乳腺癌，且更常见于Exon20突变，提示LGASC可能是化生性癌中独立的病变群体，伴ASP的乳腺病变可能与其发病有关[7-10]。

LGASC常以良性增生性病变背景、温和的肿瘤形态、易混淆的免疫表型和缺乏特异性的基因异常为特征，易造成诊断困难，特别是在粗针穿刺标本。鉴别诊断：(1)乳头汗管瘤样肿瘤(syringomatous tumor, SyT)，其是发生在乳头乳晕区具有局部侵袭性特征的肿瘤，与LGASC具有相似的形态及免疫表型，最主要的鉴别是病变部位，SyT发生在乳头乳晕区，主要浸润局部真皮和平滑肌束，偶见局部浸润乳腺实质，而LGASC发生于乳腺深部实质内，在小叶间和小叶内浸润性生长，罕见浸润乳头部组织。(2)硬化性病变伴ASP，其通常是发生在硬化性乳腺病变，包括硬化性乳头状瘤基础上同时伴有腺体和鳞状分化，在形态、免疫表型及遗传学改变上均与LGASC相似，ASP可能是LGASC的前体病变，而LGASC位于乳腺硬化性增生性疾病谱系的另一端[11]。因此，LGASC与ASP最主要的鉴别在于病变程度，前者病变较广，出现脂肪组织侵犯和破坏正常的乳腺小叶结构并有突出的促结缔组织增生性间质，而后者一般病变更局限，但这一鉴别点仍存在一定的主观性。(3)小管癌(tubular carcinoma, TC)，其在形态学上与LGASC也有相似之处，均可见成角的腺管和促纤维增生性间质，但TC的小管一般由单层上皮形成的开放性小管，而LGASC的腺管成分常为拉长，呈逗号状或蝌蚪状的实性小管，具有腺鳞状分化的特点。免疫组化标记TC高表达ER，高分子量角蛋白及肌上皮标记抗体阴性是与LGASC鉴别关键。

总之，LGASC预后较好，以局部复发为主，少见淋巴结和远处转移。本例患者术后随访半年，未见疾病复发。

(本例通过乳腺学组公益平台获得四川大学华西医院病理科魏兵教授的指导，特此致谢！)