含苹果酸酯的石蒜碱衍生物的合成及生物活性

赵莹，乔玲，赵国锋，陈莉

（南开大学元素有机化学国家重点实验室,化学学院,天津 300071）

石蒜碱（Lycorine）是从植物水仙Narcissus pseudonarcissus中分离得到的一种金刚烷科生物碱［1］（图1），其结构中包含带有4个连续手性中心的五环稠环、反式二醇和环叔胺片段［2］.生物活性研究表明，石蒜碱表现出多种生物学特性，包括抗病毒［3］、抗菌［4］、抗寄生虫［5］及抗炎作用［6］等，并具有止痛［7］和催吐［8］的作用.

Fig.1 Structure of lycorine

石蒜碱对多种肿瘤细胞株表现出良好的抗肿瘤活性，包括白血病细胞［9~11］、多发性骨髓瘤细胞［12，13］、前列腺癌细胞［14］、人乳腺癌细胞［15~17］、人膀胱癌细胞［18］、卵巢癌细胞［17，19］、非小细胞肺癌［17］、大细胞肺癌［17］、结肠癌细胞［17］和人肝细胞癌［20］等，其半抑制浓度（IC50值）在0.1~40µmol/L之间.石蒜碱具有抗癌活性的同时，还表现出对于人体正常细胞等同的毒性.基于石蒜碱的良好且广谱的抗肿瘤活性，科学家们致力于设计合成石蒜碱的衍生物，并对其构效关系进行研究，以期发现高效、低毒的活性物质［21~25］.在系列衍生物中，石蒜碱的羟基被酯化后，可提高其脂溶性，因此，对某些癌细胞系活性优于石蒜碱，但对正常细胞的毒性也高于石蒜碱［21，23］.

单一构型的α-烷基苹果酸侧链结构在三尖杉酯碱［26］、兰科生物碱［27］、兰科糖苷［28］及其它生物活性化合物［29］等天然产物中广泛存在（图2），且与这些天然产物的生物活性密切相关.不含侧链的三尖杉碱（CET）几乎没有生物活性［30］，而高三尖杉酯碱（HHT）、三尖杉酯碱（HT）和脱氧三尖杉酯碱（DHT）等含有苹果酸侧链的天然酯碱对多种癌细胞，尤其是P388白血……