脑胶质瘤治疗策略进展

摘要：脑胶质瘤是常见脑部肿瘤，其恶性程度高，浸润性强，患者发现时已经处于晚期，预后差，治疗难度大，复发率高。随着生物技术的发展，对于脑胶质瘤的治疗也从最初的手术切除、放射疗法、化疗发展到现在的免疫治疗、基因治疗，干细胞治疗等方法用于治疗脑胶质瘤。本文将对脑胶质瘤目前的治疗进展情况进行简单的介绍。

关键词：脑胶质瘤;放射疗法;免疫治疗;基因治疗

【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-083-04

[Abstract] Glioma is the most common primary tumor. It is characterized by high degree of malignancy， infiltration growth， poor prognosis， difficulty in treatment， and high recurrence. With the development of biotechnology， the treatment of glioma has developed from surgical resection， radiotherapy and chemotherapy to immunotherapy， gene therapy， stem cell therapy and so on. In this work， the process in glioma therapy is introduced briefly.

[Key words] glioma;radiation therapy ;immunotherapy; gene therapy

1.前言

癌症是严重威胁人类健康的疾病，而对于癌症的治疗也是困扰了科学家很多年，癌症毫无疑问是当前医学界的研究难题。脑胶质瘤是来自神经细胞的肿瘤，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，在所有脑肿瘤中的占比高达 50%～60%，美国每年诊断出的22850例成人恶性原发性脑瘤病例中就有大约70%是恶性脑胶质瘤[1-4]，发病率逐年上升。由于胶质瘤常常呈浸润性生长，加之颅内解剖结构和中枢神经系统的复杂性，使得手术根治性切除治疗十分困难，且因为血脑屏障的作用，大部分化疗药在瘤区达到有效血药浓度的能力不足，疗效欠佳，然而普通的放射治疗也无法实现根治性治疗，因为其本身受有效性和放射性损伤的限制，因此，在临床上胶质瘤具有难治性、高复发性、高致死性的特点。

根据细胞异型性和异质性等细胞形态学，WHO将胶质瘤分为I-IV级，其中III、IV级为恶性胶质瘤[2]。其中IV级的胶质母细胞瘤（GBM）作为一种恶性程度最高的脑瘤，极易复发，且GBM患者平均生存周期只有12-15个月，5年生存率低于5%，已被视为最致命的脑瘤之一[5]。随着生物技术的不斷发展，对于脑胶质瘤的治疗也从最初的手术治疗，到放化疗，再到靶向治疗，免疫治疗，人类跟脑胶质瘤的斗争还在持续发生。本文主要根据目前的几种治疗手段，对脑胶质瘤目前的治疗进展状况进行简单的介绍。

2.放化疗法

手术治疗作为脑胶质瘤的主要治疗手段，单纯的手术切除并没有办法达到完全切除，而且极易复发。单一的手术切除治疗的5年生存率小于25%[6]。由于放射技术的发展，术后结合放疗也被普遍用于脑胶质瘤的治疗，且疗效也有了相应的提高。

目前主要的放疗方法包括常规外照射（EBRT），三维适形放疗及适形调强放疗。其中EBRT是目前最常用、最有效、最安全的治疗脑胶质瘤方法，主要用于单纯放射治疗或术后2至4周治疗，对计量有要求。另放射部位对疗效有较大影响，研究显示术后局部放疗比全脑放疗生存率有明显优势[7]。近年来，局部辅助放疗技术兴起，逐渐取代了全脑放疗，并改进了在放射增敏剂的应用、放射剂量和放射时间间隔，以期优化放疗效果，且抑制肿瘤进展。而三维适形放疗及适形调强放疗治疗剂量，即使将靶区局部剂量提高至90Gy，对高分级胶质瘤病人的生存率都没有明显提升。所以，简单地增加放疗剂量可能并不是增加疗效的好办法，而且还会带来更加严重的不良反应。因此，目前研究的重点在于在高分级胶质瘤中放射治疗中要利用精确放疗以保护正常脑组织，进行局部放射治疗，并进一步寻找最佳剂量和正常组织的耐受性，以期提高疗效。

研究表明，化疗可以延长脑胶质瘤患者的生存期，但是血脑屏障的阻碍使得药物难以到达肿瘤内部，故而靶向性的缺失也就增加了化疗药物的毒性。目前治疗脑胶质瘤最有效的药物为二代烷化剂替莫唑胺（TMZ），口服易吸收，能透过血脑屏障，生物利用度高。有报道表示，手术切除术后结合放疗及TMZ化疗与单纯化疗相比能提高生存率，但是随着肿瘤恶性程度的增加，术后治疗愈加困难，放化疗结合治疗就没有显著优势了，即胶质瘤的病理分级严重制约了病人的预后，应该根据肿瘤分级采取不同的脑胶质瘤治疗方案[8]。目前研究发现，激素、抗生素、铂类化合物以及酶抑制剂等在杀死肿瘤细胞上都有作用，因此可以将它们作为新型药物加以开发、治疗或者辅助治疗癌症。由于肿瘤对化疗药耐受的特性也很大程度上阻碍了化疗药的效果，因此急需设计新的治疗策略减低毒性，达到治疗效果。

有研究报道将纳米技术和化疗药物相结合的策略能增加化疗药透过血脑屏障的能力，减低毒副作用。利用甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（MPEG-PCL）制备的阿霉素，厚朴醇双载系统能自组装形成胶束，疏水性的PCL链段在内部形成内核，将疏水的紫杉醇进行包装，在降低了阿霉素的毒性的同时，能将紫杉醇这种受疏水性限制的抗癌药物装载起来，在裸鼠和斑马鱼模型中展现出良好的脑胶质瘤治疗效果[9]。另有研究制备了芥子酸-聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷胆碱（PMPC）-替莫唑胺纳米粒，用于增加血脑屏障透过性治疗脑胶质瘤，结果显示钙治疗系统能导致肿瘤部位细胞的凋亡，且芥子酸这种新型配体为药物经静脉注射递送至脑部提供了强有力的治疗方式[10]。

3.靶向治疗

放化疗的无选择性让脑胶质瘤的治疗如其他癌症一样副作用很大，胶质瘤对射线不敏感又对化疗药耐药的特征大大限制了传统治疗的治疗效果。

恶性肿瘤的分子靶向治疗是近些年根据肿瘤的分子病理学特征提出的新的肿瘤治疗理念，指在分子水平上针对明确的致癌位点或特异性的靶点，设计相应的靶向药物，特异性地与靶点结合，抑制肿瘤细胞的生长，同时不会影响肿瘤周围的正常组织的治疗手段。

分子靶向治疗的发展将人们的视线转移到脑胶质瘤的特殊传导通路上的特殊分子，并利用适当的分子配体或抗体进行结合，杀灭脑胶质瘤细胞。常用的分子通路包括：RAS通路，细胞因子相关通路，p53通路，PI3K/AKT通路，肿瘤转移侵袭相关通路等。这些通路都具有很大潜力发展成为有效的治疗策略[11]。

Fan等[12]将mTOR激酶抑制剂（TORKi）和雷帕霉素结合制备了RapaLink-1用于脑胶质瘤的治疗，作者发现RapaLink-1和雷帕霉素比单一的TORKi而言作用更加持久，同时将RapaLink-1和FKBP12连用能增加RapaLink-1的累积，RapaLink-1比雷帕霉素和TORKi能更有效的阻断肿瘤进程。RapaLink-1-FKBP12复合物能同时结合FRB结构域和mTORC1激酶结构域，此性质可进一步增加作用力和稳定性，从而提高有效性。

尼妥珠单抗是第一个靶向表皮生长因子（EGFR）的单抗药物，可以阻断由EGFR介导的下游信号通路，Wang等[13]报道在临床II期研究中，23例EGFR阳性的患者，在用尼妥珠单抗联合化疗治疗后，中位无进展生存期为比单独放化疗患者相比延长3个月。

最近有研究表示，可以通过协同抑制细胞自噬和酪氨酸激酶活性增强神经胶质瘤治疗[14]。自噬是可以重新引起多种肿瘤细胞耐药的细胞保护机制，作者将有胶质瘤杀伤效果的羟氯喹和激酶抑制剂ZD6474共同装载在由多肽R6dGR修饰的脂质体中，试验结果表明ZD6474/HCQ-R6dGR-Lip復合物比起没有加羟氯喹的脂质体能增加荷瘤小鼠1.2倍的中位生存期。

随着脑胶质瘤分子信号通路和特异性靶点的不断认识和发现，相信会有更多的靶点被开发、应用于胶质瘤药物的开发。

4.免疫治疗

免疫疗法是一种在肿瘤微环境中，特异的增强免疫系统对肿瘤细胞免疫反应的治疗策略，近年在治疗实体肿瘤取得巨大成功。通过操纵和活化细胞毒性T细胞，免疫治疗在特定的临床环境下对减少与癌症相关的发病率和死亡率有着显著的影响。免疫治疗正在为诊断及治疗复发性高级别胶质瘤进行临床测试。目前脑胶质瘤的免疫治疗制剂包括抗体药、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、多肽疫苗、树突细胞疫苗、溶瘤病毒、检查点阻断抑制剂等[15]。

近年来，多靶点个性化癌症疫苗正测试用于更广泛的患者提升临床有效性，两例临床试验正在评估从热休克蛋白衍生的疫苗的作用效果，热休克蛋白是病人自身肿瘤裂解物中纯化的肽复合物（NCT01814813，NCT03018288）。同时临床试验NCT03018288中包括一组接受抗体介导的PD1阻断治疗的患者，以评价这两种治疗策略是否具有协同作用。树突状细胞（DC）疫苗一直是免疫治疗研究的热点，疫苗ICT-107目前已进入临床III期试验，而疫苗DCVax®-L也已进入临床III期，并且在临床I、II中表现出优异的安全及有效性[16]。DC疫苗在延长患者的总生存期和增加无进展生存期方面有一定的应用前景。

CAR-T细胞疗法也因其在白血病治疗上的出色表现受到关注，现在也有研究者将CAR-T运用于治疗脑胶质瘤。试验NCT02209376运用T细胞来识别脑胶质瘤中的EGFR的突变片段EGFRvIII，所有患者在输注7-10天后出现了CAR-T扩展迹象，5名患者发现存在CAR-T细胞[17]。此外，一位脑胶质瘤复发患者用CAR-T细胞进行治疗后，在脑脊液中有持续的免疫浸润，病情缓解了7.5个月[18]。虽然报道CAR-T确实在某些时候对脑胶质瘤的治疗是有效的，但是CAR-T技术的疗效还是需要做进一步的探索。

肿瘤免疫治疗前途光明且疗效突出，虽然推动了预后标志物的探索与精准医 疗的进程，但是获益人群有限，亟待精准治疗。在免疫治疗方案的制定上，应该重视患者个体化差异，制定个性化免疫治疗。并且由于中枢神经系统缺乏免疫器官，血-脑脊液屏障对肿瘤细胞的保护作用等原因，脑胶质瘤的免疫治疗仍面临重重挑战，将需进一步探索。

5.基因治疗

基因治疗是指将外源基因或者基因编辑系统导入靶细胞或者组织，以纠正或补偿基因缺陷和异常，达到治疗目的的技术[6]。基因治疗作为过去20年间新型有效的治疗脑胶质瘤的手段，已被广泛用于临床前试验及临床试验。常用的基因治疗包括miRNA介导的基因沉默技术，自杀基因治疗，免疫基因治疗，抑癌基因治疗，抗血管生成因子治疗等。基因治疗常用的基因载体可以分为病毒载体和非病毒载体，病毒载体例如腺病毒，感染效率高;非病毒基因例如壳聚糖等，价格低廉[19]。

抑癌基因是对癌症发生有阻碍作用的基因，负责抑制细胞的不正常增殖及迁移，同时对细胞的生长周期和细胞状态进行调控。肿瘤的产生一部分原因就是抑癌基因发生突变或是丢失，导致机体无法调控细胞的生长周期。TP53、PTEN和CDKN2A等基因在大多数脑胶质瘤患者细胞中都有突变或者缺失，其中p53是研究最多的抑癌基因，可修复损伤的DNA，诱导细胞凋亡。早在1996年，有研究显示将突变的p53基因用野生型p53基因替换之后，裸鼠试验结果显示体外转染野生型p53能抑制脑胶质瘤的发生[20]。

肿瘤的快速生长常常导致肿瘤低氧状态，从而促进血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等血管活性因子的产生，进而诱导血管生成，促进肿瘤生长，是抑制肿瘤血管生成最重要的靶点，贝伐单抗是针对VEGF的单克隆抗体[20]。有临床试验表明，利用VEGF拮抗剂可以延长脑胶质瘤患者的无进展生存期，但总体生存率并没有得到明显提高[21]。并且患者本身的肿瘤中还存在异质性，不同亚型之间的预后也存在差异，估要想做到个体化治疗，必须先了解患者的基因亚型。

目前，相关研究针对脑胶质瘤的基因治疗主要还是倾向利用纳米技术采用非病毒基因载体结合CRISPR/CAS9基因编辑技术，利用该编辑系统，可以对脑胶质瘤中的特定基因或者多个进行精准编辑，探讨其功能及调节机制，也可以对突变位点进行修复，还可以进行药物筛选，为脑胶质瘤的综合治疗提供帮助，为开发新药提供理论基础，对胶质瘤基因中对肿瘤细胞增殖，迁移有促进作用的基因进行敲除，相关工作正在进行当中，希望能找到治疗胶质瘤的有效策略。

6.干细胞治疗

随着脑胶质瘤研究的逐渐深入，干细胞治疗概念也被用于脑胶质瘤的治疗中。干细胞是一类具有自我复制能力的全能细胞，能在一定条件下分化成多种祖细胞乃至分化下游的成熟细胞。有文章指出骨髓间充质干细胞（BM-MSC）也可以用于胶质瘤的治疗[22]。另有研究报道，体内实验证明，运用诱导性神经干细胞（iNSC）不会形成畸胎瘤，且因为iNCS能向肿瘤细胞部位迁徙，对GBM具有亲和力，同时释放出抑癌物质，可用于个体化的细胞移植，治疗中枢神经系统肿瘤。Chakraborty等从皮肤成纤维细胞中诱导出iNCSs，转入胶质瘤起特异性杀死肿瘤细胞作用，将iNSCs注射到GBM小鼠模型的与瘤体同侧大脑半球时，能抑制肿瘤生长，动物生存期延长，将iNSCs注射到肿瘤对侧大脑半球内，此现象仍存在，此外作者还发现iNSCs能迁移到载瘤一侧大脑中去攻击胶质瘤细胞[23]。这个特性也许能将iNSCs作为药物递送到载体运用于脑胶质瘤的治疗。

7.总结

目前脑胶质瘤的治疗主要还是以外科手术为主辅以放化疗的方式常见，但是这样的治疗方式已经被证实预后差，肿瘤易复发。随着分子生物学、干细胞等学科知识的迅猛发展，转化医学的概念不断深入，各种创新的治疗方案也在胶质瘤治疗中起着重要的作用。但是尚没有完美的治疗策略用以针对胶质瘤的治疗，在看到新技术发展的同时，我们也不能忽视其中存在的弊端。要研发更高效的治疗方案，不断创新治疗技术，探究癌症本质。从一开始的不治之症，到后来首例白血病被成功治愈，癌症似乎变得不再可怕，但是要想真正“治愈”癌症，还需要人类在“抗癌”这条路上不断奋斗。

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作者簡介：邓谦亦，女，汉，1993年11月生，四川南充人，硕士研究生，学生（西南民族大学青藏高原研究院、遗传学、2018级），研究方向：分子遗传学与基因工程。

西南民族大学，四川 成都 610064