HER-2阳性结直肠癌的诊疗进展

张龙坤 赖剑雄 魏寿江

摘要：与胃癌、乳腺癌不同，HER-2阳性结直肠癌表现出特有的病理学特征，这将影响诊断标准的制定以及治疗方案的选择。近期的研究探索了不同的靶向治疗方案在HER-2阳性转移性结直肠癌中的疗效。这些靶向治疗方案联合一线化疗方案，将为HER-2阳性结直肠癌患者带来更多的选择与获益。

关键词：人表皮生长因子-2;结直肠癌;诊断;靶向治疗

【中图分类号】R246.5 【文獻标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-088-02

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全世界发病率第三，死亡率第二的肿瘤疾病，结直肠癌每年新诊断病例数约为180万例，死亡人数约为86万例，给国家和社会带来极大的疾病负担[1]。人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）于1985年被King在研究中被发现并命名。HER-2属于ErbB家族，人表皮生长因子相关蛋白与ErbB受体的细胞外配体结合区结合，形成二聚体，并触发细胞质内特定酪氨酸残留物的自动磷酸化，激活RAS-RAF-MEK和PI3K-PTEN-AKT途径发挥致癌作用[2]。

鉴于HER-2靶向治疗在HER-2阳性乳腺癌患者中的成功应用。研究者逐渐将探索方向瞄准结直肠癌。然而，在研究的突破上依然困难重重。本文将对于HER-2阳性结直肠癌的诊断、治疗相关的进展进行综述和讨论。

1.HER-2在结直肠癌中的预后预测作用

目前HER-2阳性对结直肠癌预后的影响仍不确定。Conradi 等[3]对264例 Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的HER-2状态及预后情况进行研究，其中手术切除标本HER-2阳性率为26.7%，活检标本阳性率为12.4%。HER-2阳性患者与阴性患者DFS的差异无统计学意义，但是HER-2阳性患者的五年肿瘤特异性生存期高于HER-2阴性患者。Zhang等[4]对I-III期CRC回顾性分析发现， HER-2扩增是导致更差DFS的独立预测因子。Heppner等分析1645例CRC患者的数据，该研究报道了HER-2状态与患者总生存期（overall survival，OS）无关联，但是HER-2阳性患者的生存率比阴性患者的生存率差。

然而，Richman等[5]在一项关于PICCOLO和FOCUS研究的荟萃分析中报告了HER2扩增状态与生存率之间没有显著的关联。同样的， McKay等[6]的研究也报告了HER-2扩增与患者生存率没有影响的结论。基于目前的研究结果看来，各项研究的结果不一致，可能是因为HER-2的负向预后预测作用可能不如BRAF、RAS突变的作用显著。

2.HER-2扩增在抗EGFR抗体耐药中的作用

尽管目前仅建议根据RAS状态判断患者是否抗EGFR抗体耐药，一些研究发现HER-2扩增同样与抗EGFR抗体耐药的发生密切相关。Berotti等[7] 通过分析mCRC患者异种移植模型产生的数据发现HER-2扩增是西妥昔单抗疗效的负向预测因子。Raghav的研究团队分析了HER-2扩增在RAS和BRAF野生型mCRC患者EGFR靶向治疗中的影响。研究人员发现HER-2扩增组与未扩增组相比中位PFS明显缩短。Sartore-Bianchi等[8]在1485例KRAS 2号外显子野生型mCRC患者中，根据Heracles诊断标准筛选出100例HER-2阳性患者，数据应用回归建模策略来确定预测因素。结果显示，接受抗EGFR药物治疗的HER-2阳性患者较HER-2阴性患者均显示较差的PFS。

这些实验和临床研究结果表明，在一些结直肠癌患者中，HER-2扩增激活EGFR抵抗，导致患者抗EGFR治疗的疗效大打折扣。这可能影响患者最佳治疗方案的选择。然而，这些数据来源于回顾性分析，需要进一步的前瞻性临床研究进行验证。

3.HER-2作为靶点在CRC患者治疗中的探索

早期研究探索了化疗联合曲妥珠单抗在HER-2阳性结直肠癌患者中的疗效，但由于缺乏严格的患者入选标准以及结直肠癌特异性的HER-2阳性标准，其研究结果对于临床治疗的指导作用甚微。基于mCRC患者肿瘤细胞构建异种移植模型的临床前研究，Bertotti的团队将HER-2扩增确定为对西妥昔单耐药CRC患者的有效治疗靶点[7， 9]。Kavuri的团队发现异种移植模型的mCRC肿瘤对曲妥珠单抗联合拉帕替尼双重靶向治疗敏感，却对其中任一种药物不敏感[10]。这些临床前研究对后续针对HER-2靶向治疗的临床实验奠定了基础。

3.1曲妥珠单抗+拉帕替尼

HERACLS-A研究曲妥珠单抗+拉帕替尼对KRAS 2号外显子（12、13密码子）野生型、HER-2阳性mCRC患者的疗效。根据研究团队2020年公布的长期随访数据，共35例患者纳入研究并接受曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗。中位PFS为4.7月。中位OS为10.0月。1例长期维持CR状态长达7年。联合方案在接受大量预处理的人群中耐受性良好，没有4、5级不良反应。HERACLES-A实验的结果显示曲妥珠单抗和拉帕替尼联合使用对难治性HER-2阳性、KRAS野生型mCRC患者有效。

4.2曲妥珠单抗+帕妥珠单抗

MyPathWay是一项多中心、多队列的篮子试验。研究报道了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合在HER-2扩增mCRC患者中的疗效[11]。所有患者中位PFS为2.9个月，中位OS为11.5个月;KRAS野生型患者中位PFS为5.3月，中位OS为14月。在该试验中57例HER-2扩增的mCRC患者中有13例存在KRAS突变。有客观反应的患者比例只有8%，而野生型KRAS患者中有客观反应的占40%。这表明该方案表现出良好的抗肿瘤活性，并且KRAS野生型mCRC患者更能从该治疗方案中获益。

4.总结与展望

将HER-2靶向治疗的临床应用从乳腺癌扩展到结直肠癌是一个前景广阔的研究领域。尽管仍缺乏III期试验研究结果的支持，许多I、II期试验展示了一些药物针对HER-2阳性转移性结直肠癌表现出良好疗效。今年HERACLES-A试验公布近7年的长期随访结果显示曲妥珠单抗联合拉帕替尼的可观安全性和抗肿瘤活性，这为患者战胜转移性结直肠癌带来了希望。然而，并不是所有HER-2阳性结直肠癌患者都能从治疗中获益。在精准治疗的大时代下，迫切需要临床医生精确的选择接受HER-2靶向治疗的患者。

参考文献

[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA： a cancer journal for clinicians， 2018， 68（6）： 394-424.

[2] Burgering B M， Coffer P J. Protein kinase B （c-Akt） in phosphatidylinositol-3-OH kinase signal transduction [J]. Nature， 1995， 376（6541）： 599-602.

[3] Conradi L C， Styczen H， Sprenger T， et al. Frequency of HER-2 positivity in rectal cancer and prognosis [J]. The American journal of surgical pathology， 2013， 37（4）： 522-31.

[4] Zhang X， Wu J， Wang L， et al. HER2 and BRAF mutation in colorectal cancer patients： a retrospective study in Eastern China [J]. PeerJ， 2020， 8： e8602.

[5] Richman S D， Southward K， Chambers P， et al. HER2 overexpression and amplification as a potential therapeutic target in colorectal cancer： analysis of 3256 patients enrolled in the QUASAR， FOCUS and PICCOLO colorectal cancer trials [J]. The Journal of pathology， 2016， 238（4）： 562-70.

[6] McKay J A， Loane J F， Ross V G， et al. c-erbB-2 is not a major factor in the development of colorectal cancer [J]. British journal of cancer， 2002， 86（4）： 568-73.

[7] Bertotti A， Migliardi G， Galimi F， et al. A molecularly annotated platform of patient-derived xenografts （"xenopatients"） identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer [J]. Cancer discovery， 2011， 1（6）： 508-23.

[8] Sartore-Bianchi A， Amatu A， Porcu L， et al. HER2 Positivity Predicts Unresponsiveness to EGFR-Targeted Treatment in Metastatic Colorectal Cancer [J]. The oncologist， 2019， 24（10）： 1395-402.

[9] Bertotti A， Papp E， Jones S， et al. The genomic landscape of response to EGFR blockade in colorectal cancer [J]. Nature， 2015， 526（7572）： 263-7.

[10] Kavuri S M， Jain N， Galimi F， et al. HER2 activating mutations are targets for colorectal cancer treatment [J]. Cancer discovery， 2015， 5（8）： 832-41.

[11] Meric-Bernstam F， Hurwitz H， Raghav K P S， et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer （MyPathway）： an updated report from a multicentre， open-label， phase 2a， multiple basket study [J]. Lancet Oncol， 2019， 20（4）： 518-30.

1.川北醫学院（四川南充 637000）;2.川北医学院附属医院 （四川南充 637000）