超声造影在乳腺疾病临床诊疗的研究进展

向彩云 徐薇

【摘要】超声造影在乳腺疾病影像学诊断方面的优势在于能实时反映病灶的微灌注情况，从而使乳腺疾病的确诊比例上升。随着超声造影技术的发展，相关工作者不仅对乳腺异常区域做定性和定量的研究，分析其超声造影表现差异，还深入探索乳腺各疾病的典型超声造影特征。另外，在乳腺癌术前，超声造影既能对乳腺癌分子分型初步诊断，对前哨淋巴结有否转移也有较高的确诊价值;对于乳腺癌新辅助化疗，超声造影可评价其是否有效。靶向超声造影是一种基于超声造影的新技术，有望在分子水平诊断和治疗乳腺癌。

【关键词】超声造影 乳腺疾病 临床诊疗 研究进展

【中图分类号】R730.41 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-089-05

【Abstract】The advantage of CEUS in imaging diagnosis of breast diseases is that it can reflect the microperfusion of lesions in real time， thus increasing the proportion of diagnosed breast diseases.With the development of CEUS technology， relevant workers not only conduct qualitative and quantitative studies on abnormal areas of breast， analyze the differences in CEUS performance， but also deeply explore the typical CEUS characteristics of breast diseases.In addition， before the operation of breast cancer， contrast-enhanced ultrasound can not only preliminarily diagnose the molecular classification of breast cancer， but also have a high diagnostic value for sentinel lymph node metastasis;For breast cancer neoadjuvant chemotherapy， contrast-enhanced ultrasound can evaluate its effectiveness.Targeted contrast-enhanced ultrasound （CEUS） is a new technology based on CEUS， which is expected to diagnose and treat breast cancer at molecular level.

【Key word】Contrast-enhanced ultrasound  breast disease  clinical diagnosis and management  research development

超声造影（ contrast-enhanced ultrasound，CEUS） 是一种基于超声的新型纯血池成像技术，通过向体内注射造影剂，其中声诺维（SonoVue）是临床上常用的，直径约2.5μm[1]，能检测出直径<100μm微血管[2]，在低机械指数条件下，造影剂微泡难被破坏，故能实时动态地显示病变组织的微小血管和血流灌注压力等情况，提示肿块血管分布形态、走行变化[3]，进而获得相关生物学信息，弥补彩色多普勒血流成像对病灶微循环信息反映的不足，目前已逐步用于临床。

1.超声造影对乳腺异常区域性质的甄别

当前，世界范围内超声造影对乳腺异常区域性质的甄别方法主要集中于定性及定量两方面，即：造影增强模式和时间-强度曲线分析（time-intensity curves ，TIC）。前者主观性大，后者较为客观。下面围绕这两个方面分别阐述其临床研究的实践价值。

1.1超声造影增强模式

当前，定性研究乳腺超声造影特征表现有多个方面，但万变不离其宗，比如增强时相是快进、慢进或同进;增强顺序是向心性、离心性或者无法分辨;增强后病灶大小有无扩大;增强后病灶是否均匀;增强后有无充盈缺损;增强后边界是否清晰;有无蟹足征或滋养血管等。钟兆明[4]等对普通超声BI-RADS 4a类的149个乳腺病灶的造影表现与病理诊断对比分析发现：恶性征象有2个，分别为增强后形态不规则、有滋养血管，据此调整BI-RADS分类，以BI-RADS 4a为活检标准，造影前活检率100.00%，调整后降低至44.30%，造影前恶性检出率24.83%，调整后升高至51.52%，随访患者的恶性风险2.01%。刘健[5]研究提出：恶性病灶表现为向心性不均匀增强，肿瘤边沿毛糙;良性病灶则为离心性均匀增强，增强后边界光滑。陕泉源等[6]研究认为：CEUS确诊恶性病灶的高危因素是离心性增强，这与别国研究人员的研究结论相同[7]，而次要危险因素有向心性增强、分布不平均、造影后范围扩大、形态不规则。罗俊等[8]在對大量乳腺超声造影增强方式研究的基础上，总结经验，分别构建3种常见的乳腺良、恶性病灶超声造影模式，按照6种模式构建预测模型，显示其敏感性、特异性及准确性分别为87.01%、86.92%和86.99%。柯霓[9]等研究发现良性结节造影前后纵横比变化不明显，而恶性结节造影前后的变化主要是纵径增大，造影前后的面积测量重点是观察形态学的改变。亦有研究[10]发现，乳腺癌病灶的大小与其增强方式有一定的相关性，直径>2cm的癌灶多表现为典型恶性增强方式，而直径≤2cm的结节多为良性增强方式而易误诊。贾超[11]等对467例患者506个普通超声BI-RADS 4类乳腺结节以20mm为界分为大、小结节组，分别进行超声造影定性分析，结果在增强程度、增强后病灶大小变化、病灶是快进还是慢进、是否离心性增强、增强是否均匀及有无滋养血管等方面大、小两组乳腺良恶性结节的差异性有统计学意义;根据对不同大小BI-RADS 4类乳腺局限性结节的超声造影定性研究发现：直径>20 mm的结节可常规随访，≤20 mm的结节需在超声引导下粗针穿刺来获得组织学结果以除外良性病灶可能。这与Zhao[10]的研究结论不谋而合。由此可见超声造影在乳腺方面的定性研究的结论不尽相同，有些甚至相悖，比如以上提到的增强顺序是向心性或离心性与恶性肿块的相关性较大的问题。基于此，定量分析方法应运而生。

1.2时间-强度曲线分析

时间-强度曲线分析：造影时造影剂微泡进入病灶数量的实时演变，可由超声仪智能适配TIC。常用的定量参数包括：时间参数（到达时间AT;达峰时间TTP;平均渡越时间mTT）、强度参数（基础强度BI;达峰强度PI）、速度参数（上升支斜率V1;下降支斜率V2）以及曲线下面积（AUC）。AUC是一个综合评价参数，包括流速、流量和时间，包含上升支曲线下面积（AUC1）、下降支曲线下面积（AUC2）等。超声检查结果是否合理有效，跟医师的经验密切相关，TIC可以提供量化的参数，相比定性诊断更客观。

肖祎炜[12]等研究表明PI与乳腺病灶微血管密度呈正比， 能反映病灶内部及其周围的血管走形变化。造影剂微泡进入病灶的数量多，说明该病灶的血供越丰富，增强越明显。但从临床实践角度，笔者发现：表现为高增强的并不一定是恶性病灶，比如增生活跃的纤维腺瘤。张璟等[13]应用Quantrxt图像分析软件将造影后良、恶性两组的病灶整体、病灶内部高灌注区、低灌注区的PI、TTP及良、恶性病灶PI色阶图进行对照：恶性病灶高灌注区PI>良性病灶PI>低灌注区的PI。PI色阶图上恶性病灶色彩缤纷，而良性病灶颜色单调，均匀一致，两者之间的不同可以用统计学方法统计。对于血流丰富程度及整体增强程度接近的乳腺病灶，可以通过分析病灶内部高、低灌注区的增强情况来帮助鉴别诊断。王云月[14]等选取67例有病理资料的乳腺结节的造影图像，应用参数成像技术分析发现：其TPR、TNR、精确率分别为 84.6%、63.4%、71.6%。年龄、定量参数及到达时间在乳腺良性结节及恶性结节组间差异有统计学显著性，ROC AUC分别为 0.77、0.80、0.82。将年龄、定量参数及到达时间三者联合诊断乳腺结节性质更准确，ROC AUC高达0.92。目前对于乳腺肿块超声造影的TIC的临床试验在逐年增多，并有一定的进展，但基于各方面的因素如不同超声检查仪器的分析软件的差异性等，因此仍在探索阶段。

2.各乳腺疾病CEUS概述

随着超声造影技术的发展及医学工作者不断探索研究、归纳总结，不难发现乳腺疾病超声造影在某些方面达成共识的同时，其研究也更深入及多元化。下面从乳腺各疾病的超声造影特征表现分别进行阐述。

2.1乳腺纤维腺瘤CEUS

乳腺纤维腺瘤（ABF）是最常见的乳腺良性肿瘤，好发于30岁以下年轻女性，常规超声检查能够诊断大部分ABF。王小燕[15]等研究发现：造影后病灶的大小不变，周边为圆形包绕状增强或半圆形包绕增强，内部增强均匀性不定，当病灶内部广泛玻璃样变及钙化时，表现为无增强;其TIC常表现为“慢上快下及快上快下 ”型。非典型ABF声像图大多形态不规则，边缘不光滑，部分内可见强回声斑，普通超声易误诊。因此董凤林[16]等研究发现：非典型ABF多表现为与正常乳腺组织增强一致，增强后范围不扩大、边沿光滑，多数周边可见无增强带包绕;非典型ABF的增强程度与病理密切相关。

2.2乳腺腺病CEUS

乳腺局灶性腺病普通超声可表现为低回声结节，内部回声不均，边缘模糊，形态不规则等，极易与乳腺癌相混淆[17]。临床工作中，笔者发现很多腺病在普通超声上归为BI-RADS 4类以上，给患者的身心带来很大的伤害，超声造影能进一步探讨乳腺异常病灶的性质，且操作简单，费用相对低廉，是一种很好的检查手段。陈轶洁[18]研究发现腺病病灶的超声造影特点：快进、高增强、非向心性、增强后病灶大小不变、无灌注缺损区，无营养血管及蟹足征。当然，通过少量临床试验以及相对较少病例数研究所得的结论，其真实性及准确性还有待进一步证实。但是若能将该疾病的造影表现研究透彻，也能造福多数患者。

2.3乳腺导管扩张性病变CEUS

乳腺多种疾病均可引起乳腺导管扩张，扩张的导管内是否存在实质性病灶以及病灶的良恶性鉴别在普通超声上仍是难点。王玉敏等[19]研究超声造影在乳腺导管扩张性病变中应用價值，根据组织病理学检查结果将有肿瘤病灶者分为良性组和恶性组，研究发现：恶性组病灶回声不均匀、范围扩大、病灶边沿不光滑比率高于良性组;恶性组病灶RT、PI、WIS（wash in slope）高于良性组，TTP和AUC与良性组比较差异无统计学意义;PI和增强范围是乳腺导管内病变良、恶性鉴别诊断的影响因素。在临床工作中不难发现，普通超声对乳腺导管扩张性病变是极易漏诊的。由于各超声诊断仪器的分辨率及参数的不同，对病灶的敏感性不同，有时漏诊是无法避免的。对于有临床症状的患者，比如有乳头溢血，在普通超声上发现扩张的乳腺导管但未发现实质性病灶，可以进一步做超声造影检查。由此可见超声造影对此类疾病的诊断还是很有实用性的。

2.4乳腺叶状肿瘤CEUS

李娜等[20]发现：乳腺交界性叶状肿瘤和恶性叶状肿瘤在普通超声多表现为体积大，边界不清晰，血流Ⅱ-Ⅲ级，而乳腺良性叶状肿瘤多体积小，边界清晰，少或者无血流信号。田野等[21]发现：恶性及交界性叶状肿瘤结节呈高增强，造影剂分布不平均、可见部分无灌注区、边沿表现蟹足样改变、增强后范围扩大，明显区别于良性叶状肿瘤。随着医疗水平的提高，对乳腺疾病的分类分型日益完善，因此对乳腺叶状肿瘤的认识也越深入，随着超声造影对其研究的不断展开，在未来也能提供更多有用的影像学信息。

2.5乳腺癌CEUS

当前，我国女性乳腺癌发病率和死亡率分别为（36.1/105）、（8.8/105），由于我国人口基数大，故发病人数及死亡人数均在世界位列第一[22]。当前，乳腺癌尚无好的预防手段，及早甄别乳腺病变并针对性用药或手术对患者本身意义重大。

汪向前[23]等将BI-RADS 4类病变用于乳腺CEUS预测模型构建及风险评估，结果显示高危因素为血管扭曲征、增强不匀称及增强后病灶扩大。该模型预测乳腺良性或恶性病变的ROC AUC为 0.909，敏感性、专一性、正确率、PPV及NPV分别为95.83%、81.58%、89.53%、86.79%及93.94%。康燕飞[24]等研究显示：乳腺导管原位癌在应变式弹性成像（SE）检查中出现应变性较差的表现，在CEUS检查中可出现高、等、低不同程度增强，多表现为非均质性高增强，病灶范围较常规扩大。SE结合CEUS可使确诊率大大提高。

2.5.1不同分子分型乳腺癌CEUS

吳芳[25]等研究发现各分子分型乳腺癌CEUS表现的差异在于增强界限、边沿呈放射状及增强范围;Luminal型特点为高增强，界限不清，边沿呈放射状，增强后范围扩大，增强模式多为快上慢下;HER-2型特点为非均匀快进高增强，增强后界限欠清晰，边沿呈放射状，增强后范围明显扩大，部分可见无灌注区;三阴性型特点除表现为快进均匀高增强，其他与良性肿瘤相似。左文思[26]对142例乳腺癌病人（142个病灶）的造影资料归纳总结，应用定性和定量方法得出：增强边界、增强强度、穿入血流、灌注缺损是不同分子分型乳腺癌的鉴别要点;增强后病灶范围扩大、微泡涂布情况、增强时序、造影模式与分子分型表达无关，这与吴芳[25]的结论不同;三阴型、HER-2过表达型PI高于LuminalA型和LuminalB型。而胡晓芳等[27]研究发现超声造影的各定性及定量指标与乳腺癌不同分子分型间不具有相关性。由此可见超声造影各定性及定量指标与乳腺癌不同分子分型是否具有相关性这一课题尚无确切的结果，还需要大量临床研究证实。

2.5.2新辅助化疗CEUS

目前，新辅助化疗（neoadjuvantchem otherapy，NAC）已变成医治晚期乳腺癌的常规方案。有文献提出[28]超声造影TIC分析肿瘤血流灌注情况，通过无创的方式了解化疗前后肿瘤功能的变化，来衡量化疗是否有效。同样也有研究[29]得出一致结论。万财凤[30]等研究发现：化疗前、后肿块由高增强转变为低增强即为化疗有用，若无用，则仍表现为高增强或等增强;增强强度与PI有一定的相关性，因此NAC有用者PI低，TTP长，AUC和血流速度均小于NAC无用者。因此，CEUS对乳腺癌NAC治疗效果的评估有确切的价值，在临床用药与治疗方面有指导性意义。

2.5.3前哨淋巴结CEUS

乳腺癌常通过淋巴结扩散，腋窝淋巴结有否转移直接影响患者的预后，前哨淋巴结（sentinel lymph node， SLN）是受肿瘤细胞浸润的首站，可根据SLN转移与否推测是否发生其他淋巴结的转移。乳腺癌SLN转移评估的研究是于乳晕周围皮内注射造影剂混悬液，轻微按摩注射点，沿腋窝方向循淋巴网分布观察，显影的首个淋巴结为SLN，记录并体表标记。依据CEUS增强模式判断SLN是否发生转移。尹亮等[31]研究得出：经皮CEUS不仅能指导乳腺癌患者SLN术前定位，还能有效评估转移风险。左梦等[32]在超声造影基础上联合声触诊组织成像定量（VTIQ）技术得出结论：CEUS结合VTIQ技术可以使乳腺癌淋巴结转移确诊率上升，能更好的评价SLN的状态，为乳腺癌术前给予可靠的影像学依据。由此可见，超声造影的应用不仅可以通过肘静脉注射经体循环到达病灶，还可以经皮下注射扩散到淋巴结，进而根据淋巴结的CEUS表现来评价其有无转移。

2.5.4乳腺癌靶向CEUS

靶向超声造影，顾名思义，就是特异性的、有目的的超声造影。超声造影剂分子小，可随血液循环到达全身各处，但是没有特异性。乳腺癌靶向超声造影剂不同于普通超声造影剂，其表面有特异性配体，其受体多为生长因子受体、黏附分子家族受体及乳腺肿瘤细胞表面特异性受体。配体与受体是“一对一”关系。靶向超声造影剂经血液循环一对一识别相应的受体或靶组织，并与之结合，能增强病灶显影，或受体与配体相互作用以达到诊治目的。当前，国内外[33-38]已有许多关于靶向超声造影对乳腺癌诊断的文献报道，虽然所用的靶向造影剂不尽相同，但原理大抵一致，都证实了靶向超声造影剂的“一对一”关系以及对乳腺癌诊断的可行性。

乳腺的常规超声造影为了避免造影剂微泡破裂导致成像质量不好，所以一般在低机械指数条件下完成。携带药物或基因修饰的超声微泡造影剂经血液循环到达相对应病灶区，并与之结合，在高机械指数的条件下微泡破裂，微泡内的药物或基因就能释放到病变部位，来达到诊疗疾病的目的。从原理上看，该方法不但可降低药物使用量，还有助于提高病灶的药物浓度，并且提高疗效的同时还能保护其他的部位免受药物的伤害。目前，国内外关于靶向超声造影治疗乳腺癌的研究[39-40]仍集中在动物实验层面，并获得了一定的成果，有望应用于临床试验。

3.小结与展望

本文以超声造影鉴别乳腺疾病良恶性的研究进展为切入点，通过大量文献肯定了超声造影对其的鉴别能力。但是由于乳腺病灶病理结构的差异性以及良恶性病灶的在病理结构上有一定的重叠，所以仍没有确切的超声造影表现能快速鉴别病灶的性质。超声造影参数成像为超声造影定性及定量分析提供了一种新的方法，能用色彩的差异明确造影的时相、增强的顺序等等，减少了临床工作者的主观偏倚。近年来，超声造影对乳腺癌的研究日益深入且广泛，已经有不少文献从各分子分型乳腺癌的角度探讨其超声造影特征性表现，试图在术前初步区分其分子分型。虽然超声造影对乳腺肿块定性诊断的标准还没达到共识，但随着研究数量的不断增加，定性、定量标准的不断规范，笔者认为还是很有实践意义的。对于乳腺癌NAC与SLN，超声造影的应用价值是肯定的，相关文献的结论也比较一致。靶向超声造影为乳腺癌患者带来了福音，从分子层面定向地将药物或基因释放到病灶，大大减低药物的用量，减轻药物对身体其他器官的伤害，有望实现无创治愈。虽然现在因诸多因素还未能应用到临床，但前景很可观。

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作者簡介：向彩云（1992.09），女，汉族，湖北荆州，医师，硕士在读。主要研究方向：超声方向。

1长江大学附属第一医院 荆州市第一人民医院，湖北  荆州  434000;2长江大学附属第一医院 荆州市第一人民医院，湖北  荆州  434000