软坚清脉颗粒预防糖尿病性闭塞性动脉硬化动脉支架置入术后血管再狭窄的临床研究

徐 磊 刘 哲 范雨心 程 欣 杨沁彤 方豫东

上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脉管科，上海 200082

糖尿病足是糖尿病的严重并发症之一，是糖尿病患者因糖尿病所致的下肢远端神经病变，以及不同程度的血管病变导致的足部溃疡和（或）深层组织破坏，伴或不伴感染[1]。下肢血管病变是导致糖尿病足发生的重要因素之一。国内多中心研究资料显示，中国50岁以上糖尿病患者下肢动脉病变的发生率为19.5%[2]；单中心研究显示，60岁以上糖尿病患者下肢动脉病变的发生率为35.4%[3]；糖尿病患者中足部溃疡的发生率为4%~10%[1]。发达国家糖尿病足患者中有60.0%的新发溃疡与周围动脉病变有关，研究发现，糖尿病足的总截肢率为19.03%，其中大截肢占2.14%，小截肢占16.88%[4]。目前，经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）、经皮腔内血管成形及支架植入术（percutaneous transluminal angioplasty and stenting，PTAS）已成为治疗糖尿病足血管狭窄或闭塞症的重要方法，但术后支架内再狭窄的发生会严重影响远期疗效。如何预防支架内再狭窄的发生已经成为PTA后管理的严峻挑战。高血糖、足部坏死引起的炎性反应不仅会导致糖尿病足患者的血液呈高凝状态，还易引起膝下远端动脉管腔再狭窄，甚至闭塞。因此，如何有效预防糖尿病足患者血管术后的再狭窄或闭塞，提高远期疗效，值得进一步研究和探讨。近年来，中医中药在预防支架术后再狭窄中的作用日益得到重视。软坚清脉颗粒具有降脂、降纤、促进血管新生的作用，在治疗糖尿病足和肢体闭塞性动脉硬化中疗效显著[5-8]。本研究对软坚清脉颗粒预防糖尿病性闭塞性动脉硬化患者动脉支架置入术后血管再狭窄的临床疗效进行探讨，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2020年1月上海中医药大学附属上海市中西医结合医院收治的95例患有糖尿病性闭塞性动脉硬化患者为研究对象。纳入标准：（1）有糖尿病史；（2）年龄为50~85岁；（3）符合下肢闭塞性动脉硬化的诊断标准[9]；（4）有肢体动脉硬化影像学依据，且行下肢动脉支架置入术；（5）能够配合随访。排除标准： （1）合并严重的心脑血管、肝肾和造血系统等原发性疾病及精神病；（2）临床资料不完整。按照随机数字表法将患者随机分为软坚清脉组（n＝48）和对照组（n＝47）。对照组给予基础治疗，软坚清脉组在对照组的基础上同时口服软坚清脉颗粒。对照组中，男性37例，女性10例；年龄54~85岁，平均（69.82±7.15）岁。软坚清脉组中，男性36例，女性12例；年龄53~85岁，平均（69.24±8.65）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 药物治疗方法

两组患者均给予基础治疗：氢氯吡格雷75 mg口服，每日1次，每次1片；贝前列素钠20 μg口服，每日3次，每次1片；辛伐他汀20 mg口服，每日1次，每次1片。软坚清脉组在基础治疗的基础上同时口服软坚清脉颗粒，方药组成：海藻、牡蛎、蒲黄、垂盆草、豨莶草，每日2次，每次1包。6个月为1个疗程，观察2个疗程。

1.3 观察指标

（1）比较两组患者的动脉通畅情况。通过计算机断层扫描（computer tomography，CT）成像观察动脉通畅情况。动脉通畅率＝未完全闭塞患者例数/全部患者例数×100%。（2）比较两组患者的踝肱指数（ankle brachial index，ABI）。患者取仰卧位，将12 cm×40 cm的气袖分别置于双侧踝部及上臂，采用多普勒听诊器协助测取踝部足背动脉、胫后动脉及肱动脉收缩压，计算ABI，ABI越高代表肢体血运状况越好。（3）比较两组患者的足溃疡愈合率和足溃疡复发率。足溃疡愈合率＝已愈合患者例数/全部患者例数×100%。足溃疡复发率＝已复发患者例数/全部患者例数×100%。（4）采用酶联免疫吸附测定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测并比较两组患者的炎性反应指标[白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）水平]和凝血指标[国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）水平、血小板计数（platelet count，PLT）]。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用n表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用非参数检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 动脉通畅情况的比较

治疗前、治疗后1 h和治疗后6个月，两组患者的动脉通畅率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后12个月，软坚清脉组患者的动脉通畅率高于对照组患者，差异有统计学意义（χ2＝3.903，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的动脉通畅情况[n（%）]

2.2 ABI的比较

治疗前、治疗后1 h和治疗后6个月，两组患者的ABI比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后12个月，软坚清脉组患者的ABI高于对照组患者，差异有统计学意义（t＝4.725，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的ABI（±s）

表2 两组患者的ABI（±s）

组别 治疗前 治疗后1 h治疗后6个月治疗后12个月对照组（n＝47）0.10±0.04 0.90±0.21 0.66±0.15 0.41±0.12软坚清脉组（n＝48）0.11±0.06 0.93±0.23 0.71±0.18 0.53±0.12

2.3 足溃疡愈合率、足溃疡复发率的比较

治疗后6个月，软坚清脉组患者的足溃疡愈合率为81.25%（39/48），高于对照组患者的59.57%（28/47），差异有统计学意义（χ2＝5.367，P＜0.05）。治疗后12个月，软坚清脉组患者的足溃疡复发率6.25%（3/48），低于对照组患者的21.28%（10/47），差异有统计学意义（χ2＝4.540，P＜0.05）。

2.4 炎性反应指标的比较

治疗前，两组患者的IL-6、VCAM-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月，两组患者的IL-6、VCAM-1水平均低于治疗后1 h，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后6个月，软坚清脉组患者的IL-6、VCAM-1水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（t＝2.137、2.286，P＜0.05）。（表3）

表3 两组患者IL-6、VCAM-1水平的比较（±s）

表3 两组患者IL-6、VCAM-1水平的比较（±s）

注：与本组治疗后1 h比较，aP＜0.05；与软坚清脉组治疗后6个月比较，bP＜0.05

指标 时间 对照组（n＝47） 软坚清脉组（n＝48）IL-6（pg/L） 治疗后1 h 33.81±15.00 32.19±16.13治疗后6个月 6.84±6.47a b 3.48±8.74a VCAM-1（μg/L） 治疗后1 h 544.77±96.34 558.39±66.51治疗后6个月 485.03±47.51a b 468.75±11.47a

2.5 凝血指标的比较

治疗后1 h，两组患者的INR、Fib水平、PLT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后6个月，两组患者的Fib水平、PLT均低于治疗后1 h，差异均有统计学意义（P＜0.05）；INR虽然高于治疗后1 h，但差异无统计学意义（P＜0.05）。治疗后6个月，软坚清脉组患者的Fib水平、PLT均低于对照组患者，差异均有统计学意义（t＝2.171、2.029，P＜0.05）。治疗后6个月，两组患者的INR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

2.6 不良反应发生情况

治疗期间，两组患者均未出现胃肠道不良反应、过敏反应等异常情况。

表4 两组患者INR、Fib水平、PLT的比较（±s）

表4 两组患者INR、Fib水平、PLT的比较（±s）

注：与本组治疗后1 h比较，aP＜0.05；与软坚清脉组治疗后6个月比较，bP＜0.05

指标 时间 对照组（n＝47） 软坚清脉组（n＝48）INR 治疗后1 h 0.73±0.25 0.78±0.44b治疗后6个月 1.01±0.11 1.08±0.49 Fib（g/L） 治疗后1 h 4.62±2.80 4.58±1.10治疗后6个月 3.19±2.41a b 2.81±0.50a PLT（×109/L） 治疗后1 h 271.60±108.85 294.33±96.28治疗后6个月 240.58±98.62a b 202.06±96.28a

3 讨论

下肢血管病变是引起糖尿病足发病的重要因素，常表现为肢体麻木、刺痛、冷感及间歇性跛行等，严重者可出现溃疡、脓性感染或坏疽，部分可能需要截肢，甚至死亡[9]。糖尿病肢体动脉硬化与非糖尿病动脉粥样硬化有所不同，前者因结缔组织变形（无伸缩性）和动脉中膜钙化而导致血管壁增厚，血管弹性下降，中膜钙化，外周血管病变呈弥漫性、连续性，早期即可累及腘动脉和膝下动脉，闭塞较狭窄更常见；后者血管斑块呈不对称分布和延伸，出现偏心血管内膜及内侧动脉粥样硬化，血管弹性丧失，内膜增生，首先发生于大血管的分叉部位，呈非弥漫性分布，很少累及膝下动脉[10]。

目前，通过球囊扩张术和支架置入术开通糖尿病足患者狭窄或闭塞的动脉是治疗糖尿病足动脉支架置入术后再狭窄或闭塞的重要方法之一，但动脉支架置入术后再狭窄或闭塞的发生率较高，机制较复杂，多与血管弹性回缩、支架内血栓形成、平滑肌过度增生、炎性反应等因素有关，其中血栓形成、炎性反应、血小板激活和聚集是本研究关注的重点[11-14]。血浆Fib是纤维蛋白的前体，是一种与凝血有关的蛋白质，即凝血因子，在凝血的最后阶段，可溶性纤维蛋白原转变为不可溶性纤维蛋白，加速血液凝固。同时，血小板的活化与聚集可引起Fib活化，刺激血栓的形成，最终导致术后再狭窄或闭塞的发生。炎性反应涉及多种炎性相关细胞或细胞因子，如当血管内皮受损后，细胞表面的黏附因子表达增多，单核细胞通过黏附因子附着于血管内皮，在单核细胞趋化蛋白-1的影响下，清道夫受体吞噬形成脂质的泡沫细胞，进入内膜，被细胞因子刺激成巨噬细胞[15]。软脂酸刺激IL-6、肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白1在巨噬细胞中的表达，促进单核细胞黏附，导致炎性反应被激活等[16]。

目前，预防糖尿病足动脉术后再狭窄的药物主要包括抗血小板聚集药物（氯吡格雷＋阿司匹林）、抗凝药物（低分子肝素、利伐沙班）、改善循环药物（贝前列素钠、盐酸沙格雷酯）和降糖降脂药物等，可以预防性地降低糖尿病足外周血管支架术后再狭窄的发生率。虽然抗凝药物和抗血小板药物的联合应用已成为目前治疗支架植入术后再狭窄的经典药物组合，但该组合仍存在大量不足之处，易引起氯吡格雷抵抗、阿司匹林抵抗、消化道出血、脑血管意外等药物不良事件[9]。中医中药在防治糖尿病足中发挥着重要作用。糖尿病足属于中医“脱疽”“消渴足”范畴，中医辨证论治多采用活血化瘀、养阴清热或温经通脉等方法，在改善症状、保肢方面发挥了巨大作用。中国著名的中西医结合周围血管病专家奚九一教授以“因邪致瘀”论治本病。本病源于消渴气阴两虚，气虚则血行无力、水湿内凝，瘀阻脉道。手术在化瘀通脉的同时，脉道亦会受损，导致气机失调，痰湿血瘀更易闭阻脉道，致病势反复、迁延不愈。治疗当以软坚化痰、祛瘀通脉为主。软坚清脉颗粒是奚教授临床经验方，方中海藻、牡蛎软坚化痰，垂盆草、豨莶草清热凉血，辅以蒲黄活血化瘀，通畅气机。现代药理学表明，海藻含有海藻多糖，牡蛎含有牡蛎提取物，二者均具有抗凝血、抗血栓的作用；蒲黄含有总黄酮，具有抗炎、抗血小板聚集的作用；垂盆草含有甲基异石榴皮碱，豨莶草含有莶苦味醇酸，二者均具有较强的抗炎作用。

本研究结果显示，软坚清脉组患者治疗后6个月的足溃疡愈合率及治疗后12个月的动脉通畅率、ABI均高于对照组患者，软坚清脉组患者治疗后6个月的Fib水平、PLT及治疗后12个月的足溃疡复发率均低于对照组患者，这个可能与海藻、牡蛎抗凝血、抗血栓的功用有关。另外，本研究中，治疗后6个月，软坚清脉组患者的IL-6、VCAM-1水平均高于对照组患者，这可能与垂盆草、蒲黄、豨莶草的抗炎作用有关。

综上所述，软坚清脉颗粒联合西药可以提高糖尿病足动脉支架置入术后通畅率，提高动脉支架置入术后6个月的溃疡愈合率，改善凝血指标，提高动脉通畅率，降低溃疡复发率，这可能与中药软坚清脉颗粒在抑制血栓形成、抗炎、抗血小板方面的作用有关，但其具体作用机制仍需通过进一步的研究明确。