铁死亡在急性肾损伤中的作用机制

周桃桃 综述 郭兆安 审校

急性肾损伤(AKI)的诊断时间和死亡率之间存在相关性,血清肌酐是临床诊断AKI的常用指标,它对肾功能的急性变化不敏感。已知AKI的发病涉及细胞凋亡、坏死、自噬等多种病理过程。最新研究发现,AKI发病率及死亡率与铁死亡(ferroptosis)相关信号分子的表达呈正相关,且小分子铁死亡抑制剂和铁螯合剂能治疗AKI。铁死亡是由细胞内脂质过氧化代谢障碍引发的一种调节性细胞死亡,细胞内微环境受谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶4 (GPX4)控制,并可被铁螯合剂和亲脂抗氧化剂抑制。铁死亡参与AKI的发生发展,抑制铁死亡可成为AKI治疗的新措施。因此,系统研究铁死亡在AKI的作用机制,对AKI的预防和治疗尤为重要。

铁死亡的发生机制

铁死亡是铁依赖的可调控性、非凋亡细胞死亡,由特定的小分子如Erastin和RAS-selective lethal 3 (RSL3)诱导。AKI过程涉及铁死亡、凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡等多种死亡形式。铁死亡是GSH/GPX4通路、脂质过氧化物积聚、铁离子依赖等引起的细胞膜氧化损伤;凋亡是由外源性死亡受体肿瘤坏死因子α途径、内源性(线粒体)途径和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)通路等介导的程序性死亡;坏死性凋亡是蛋白激酶3、混合谱系激酶结构域样蛋白激活,经死亡受体介导的凋亡失效后的程序性死亡;细胞焦亡是在脂多糖等的刺激下,炎性小体激活细胞因子,调节Caspase-1/Caspase-11等介导的细胞死亡[1]。铁死亡不具有肿胀细胞质、细胞器或细胞膜破裂等典型坏死的形态学特征,也不具有细胞收缩、染色质凝聚、凋亡小体的形成和细胞骨架解体等细胞凋亡的特征,而表现为细胞线粒体变小、膜密度增高和嵴减少,细胞成分上脂质过氧化增加、活性氧增多。……