齐墩果酸喹喔啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

佟思淼, 孟艳秋

(沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142)

齐墩果酸(oleanolic acid,OA)又被称为庆四素，以游离或结合成苷的形式广泛存在于天然药用植物中.自从发现其具有治疗肝炎的作用之后，国内外开始研究其新的药理作用，并逐渐在临床上得到广泛的应用.齐墩果酸是典型的五环三萜类化合物，具有抗炎[1]、抗病毒[2-3]、抗肿瘤[4-5]、抗糖尿病[6]、抗骨质疏松[7]等多种药理作用.

结合文献，发现前人对齐墩果酸的结构修饰大多在A环、C-3位和C-28位[8].研究证明：在齐墩果酸的A环上引入杂环，会使其抗肿瘤毒活性增加的可能性变大[9-11]；在齐墩果酸C-28位进行酰胺化结构改造，也会使其抗肿瘤毒活性增加[12-14].孟艳秋等[15]将齐墩果酸A环与含氮杂环连接，得到了一系列化合物.体外活性试验表明：当化合物1和化合物2在10 μmol/L浓度下，都能够明显表现出抑制人肺癌细胞(A549)活性的作用，抑制率分别为59 %和64 %，IC50值为2.67和1.03 μmol/L，是阳性对照物5-氟尿嘧啶IC50值的2.8和7.2倍.李春玲[16]等将齐墩果酸A环与杂环连接，C-28位酰胺化合成系列化合物.体外细胞实验表明：这些化合物对KB和SGC7901细胞均表现出较好的抑制活性；其中化合物3对SGC7901细胞的抑制率明显高于对照物吉非替尼.化合物1～3的结构见图1.

图1 化合物1～3的结构

结合上述文献，本文对齐墩果酸A环、C-28位羧基进行结构改造：将A环并4,5-二氯喹喔啉环，形成新型杂环结构；同时C-28位成酰胺化，设计合成4个新型化合物，并进行体外抗肿瘤活性试验.

合成路线：齐墩果酸C-3位羟基氧化，得到3-氧代-齐墩果烷型-12-烯-28-羧酸(1)；……