补肾祛寒治尪汤联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎30例临床观察

王 钢， 王 涛， 党 鹏

(1.甘肃中医药大学附属医院， 兰州 730000；2.甘肃中医药大学， 兰州 730000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以全身性关节侵蚀为主的慢性自身免疫性疾病，其发病率女性多于男性，比例约为3∶1。我国大陆地区的RA患病率约为0.2%～0.4%[1]。本病主要以小关节的对称性、进行性晨僵、疼痛肿胀等症状为主要表现，严重者伴有关节畸形甚或关节活动功能丧失，其病理特征主要为软骨组织破坏、血管翳形成、组织渗液等[2]。本病延误治疗可有较高的致残性，给患者及家庭带来巨大的影响和负担。RA发病机制尚不明确，其病程缠绵，尚无根治方法。目前西医临床多采用非甾体类抗炎药(NSAIDS)、慢作用抗风湿药(DMARDS)、细胞毒药物、糖皮质激素和免疫抑制剂等。2010年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出MTX是治疗RA的首选药物，但长期服用有些患者会出现明显的不良反应[3]。近年来，中药在治疗RA方面也取得了一些进展。本文旨在通过临床疗效及实验室指标变化，探讨补肾祛寒治尪汤加减联合MTX治疗RA的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取甘肃中医药大学附属医院风湿骨病科门诊及住院确诊为RA、证属肾虚寒盛证患者60例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各30例，其中治疗组男性12例，女性18例，年龄最大68岁，最小21岁，平均年龄(42.5±9.8)岁，最长病程20年，最短病程0.5年，平均病程(5.8±2.7)年。对照组男性10例，女性20例，年龄最大65岁，最小24岁，平均年龄(45.3±10.4)岁，最长病程为22年，最短为1年，平均病程(6.0±2.5)年。2组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照2009年美国风湿病协会(ACR)的类风湿关节炎诊断标准[1]；中医诊断标准、证候标准参照《中药新药临床研究指导原则》[4]及《中医病证诊断疗效标准》[5]，患者符合肾虚寒盛证，表现为关节不同程度的肿痛或剧痛；入夜尤甚，关节变形；晨起关节僵硬，屈伸受限且畏寒喜暖；易疲劳，腰膝酸软或腰腿疼痛，舌淡苔白，脉沉细带弦，尺脉弱。

1.3 纳入标准

符合上述中西医疾病诊断标准；近3个月内未使用过治疗RA的中药和西药，或在短期内服用过以上药物并已停用1月以上者；患者自愿参加并签署书面知情同意书；病情相对稳定，关节功能在Ⅱ-Ⅲ级；年龄18～70岁。

1.4 排除标准

关节功能分级为IV级；未获得知情同意书；合并有心、肺、肝、肾、造血系统或精神病等疾病；不适合单纯使用本研究常规治疗药物控制病情的患者，或长期服用与治疗本病有关的其他药物而不能立即停用者；1个月内参加过其他治疗RA临床试验患者；年龄小于18岁或超过70岁者；孕妇或哺乳期女性、过敏体质者；依从性差者。

1.5 治疗方法

治疗组给予补肾祛寒治尪汤治疗。补肾祛寒治尪汤组成：续断15 g，补骨脂10 g，熟地黄15 g，淫羊藿10 g，制附片6 g，骨碎补10 g，桂枝9 g，赤芍10 g，白芍20 g，知母10 g，独活20 g，防风10 g，麻黄6 g，苍术15 g，威灵仙15 g，伸筋草15 g，川牛膝10 g，干姜10 g，透骨草15 g，土鳖虫10 g，每日1剂，每剂煎煮2次，早晚餐后30 min分服。由甘肃中医药大学附属医院药学部制剂室制备，联合MTX(规格2.5 mg/片，由上海医药有限公司信谊制药总厂生产)每次5 mg，每周2次，2组疗程均为24周。对照组单纯给予MTX，服用方法同前。

1.6 观察指标及方法

1.6.1 疗效指标 晨僵时间(min)；压痛关节指数；肿胀关节指数；双手平均握力；健康评估问卷(HAQ)。

1.6.2 中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[4]分为关节疼痛、肿胀、压痛、屈伸不利、晨僵、畏寒喜暖、畏风恶寒、腰膝酸软、神疲乏力、四肢不温、夜尿频数、月经量少，各项以0～3分计。显效：中医证候积分降低75%以上；有效：中医证候积分降低30%～75%；无效：中医证候积分降低30%以下。治疗总有效率=(显效+有效)/总人数×100%。

1.6.3 观察2组炎性指标(ESR、CRP)及RF水平变化 CRP采用免疫比浊法检测，ESR采用魏氏法检测。

1.6.4 安全性观察 记录在治疗中可能会出现的不良反应，如皮疹、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、头晕、头痛等，并记录采取的对症处理措施；观察血常规、肝功能、肾功能，如有异常给予处理，严重者中止本次试验。

1.7 疗效判定标准

参照美国风湿病学会(ACR)2002年标准[6]。主要观察关节压痛数、肿胀数、患者疼痛VAS评分、医生对疾病VAS评分、患者对疾病整体VAS评估、健康评估问卷(HAQ)和ESR及CRP 7项。分为ACR20、50和70，ACR20即为患者关节压痛及肿胀数有20%以上改善且其余上述5项中至少3项观察项目有20%以上的改善。同样采取相同计算方法划分ACR50和ACR70。其中把≥ACR70定义为显效，ACR20≤疗效≤ACR50定义为有效，

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者观察项目比较

2组患者治疗后晨僵时间(min)；压痛关节指数；肿胀关节指数；双手平均握力；健康评估问卷(HAQ)，结果较治疗前均有改善，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。

表1 2组患者治疗前后观察项目比较(分，

2.2 2组治疗前后中医证候疗效比较

表2示，2组在治疗后较治疗前均有好转(P<0.05)，治疗组显效12例(40%)，有效14例(47%)，无效4例(13%)，总有效率86%显著高于对照组，2组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组中医证候疗效比较[例(%)]

2.3 2组治疗前后炎性指标(ESR、CRP)及RF水平变化比较

表3示，治疗组及对照组治疗后炎性指标及RF水平均较治疗前有较显著改善(P<0.05)，治疗组治疗后CRP、ESR及RF水平变化与对照组比较下降更为明显，2组差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患者治疗前后CRP、ESR、RF比较

2.4 2组ACR评分比较

表4示，2组均有较好的疗效，其中治疗组ACR20、ACR50和ACR70标准分别达到4例、15例和9例。与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 2组患者ACR疗效比较[例(%)]

2.5 2组安全性比较

疗程结束后，治疗组出现胃肠道不适症状3例，发生率10%；对照组不良反应出现6例，其中胃肠道不适症状4例症状较轻，未做特殊处理，自行缓解；肝功能异常1例，白细胞轻度降低1例，给予保肝及升白细胞药物治疗后恢复正常水平，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示2组比较治疗组安全性较高。2组患者治疗后心电图、尿、便常规及肾功能无明显异常。

3 讨论

类风湿关节炎(RA)发病原因尚不明确，目前临床以控制疾病进展、延缓骨破坏、保护关节功能为目标。甲氨蝶呤作为公认的治疗类风湿的首选药物，其主要通过抑制四氢叶酸活化的甲酰基转移酶和叶酸还原酶活性，从而使有活性的四氢叶酸合成减少[7]，具有抗炎和免疫抑制的作用。

RA属于中医“痹证”范畴，其发病总属正虚为本，风寒湿邪痹阻经脉、关节为标。近年来，中医药治疗类风湿因其副作用小、成本低等优势正逐步应用于临床。但因中药起效慢，常需和高效低毒的西药联合使用以达到减毒增效的临床效果。国医大师焦树德根据多年丰富的临床经验，以桂枝芍药知母汤合虎骨散加减而成补肾祛寒治尪汤，治疗RA肾虚寒盛证取得了不错的疗效。方中补骨脂、续断以补肝肾、强筋骨；熟地黄益精填髓、补益肝肾、濡养筋脉；制附片温肾祛寒共为君药；淫羊藿、骨碎补温肾助阳、强筋壮骨、搜骨祛风；桂枝、羌活、独活、威灵仙祛风除湿、通络止痛；白芍养血荣筋、缓急止痛共为臣药；联合防风、苍术、麻黄祛风散寒除湿；赤芍、知母共奏清热、滋肾、化瘀之效；伸筋草舒筋通络、祛风散寒；土鳖虫破血逐瘀、壮骨止痛共为佐药；配合牛膝补肾强骨，引药下行为使药，全方补肾祛寒、祛风通络止痛、强筋骨，达到标本同治的目的。

综上所述，补肾祛寒治尪汤联合甲氨蝶呤临床疗效优于单纯使用甲氨蝶呤，能有效改善患者临床症状，改善关节活动功能，降低中医证候评分，且中西医联合使用安全性相比单用西药较高。故补肾祛寒治尪汤联合甲氨蝶呤治疗RA疗效明显，安全性高，是中医与西医、传统与现代的有效结合，具有较高的临床应用价值，值得在临床治疗中推广并为相关治疗提供参考。