4-氨基喹唑啉类衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

刘海彬, 李增强

(1.辽宁科技学院 生物医药与化学工程学院，辽宁 本溪 117004；2.沈阳药科大学 制药工程学院，辽宁 沈阳 110016)

喹唑啉类化合物是一类具有较高生物活性的含氮杂环化合物，在医药和农药领域有着广泛的应用，其生物活性主要表现抗菌[1-2]、抗肿瘤[3-4]、抗真菌[5-6]、抗炎[7-8]、抗病毒[9]、抗惊厥[10]、抗HIV活性[11]等。研究发现，N-取代的4-氨基喹唑啉化合物通过与ATP的结合位点结合，能够抑制表皮生长因子受体(EGFR)的磷酸化，从而表现出抑制肿瘤生长的作用[12-14]。为了寻找高活性的先导化合物，设计合成了4-氨基喹唑林衍生物3(Scheme 1)。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪(温度计未经校正)；Bruker avance 600 MHz型核磁共振仪(TMS 为内标)；Thermo LCQ Fleet HPLC-MS型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮(1)的合成

称取4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸8.0 g(0.04 mol)溶解于100 mL无水乙醇中，在搅拌下加入醋酸甲脒8.4 g(0.08 mol)，加热回流10 h，然后冷却至室温，用旋转蒸发器旋去溶剂，加入50 mL饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，过滤，滤饼用少量水淋洗，得灰色粉末状固体(1)7.89 g，产率94.3%。

(2)4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(2)的合成

称取6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮(1)6.44 g(0.0311 mol)溶解于155 mL二氯亚砜中，滴加3滴DMF，待完全溶后加热回流1 h，冷却至室温，减压蒸除二氯亚砜，得黄色固体。将黄色固体慢慢加入冰水中，用氨水调节其pH=7～8，过滤，干燥，得淡黄色固体(2)6.48 g，产率92.3 %。

(3)化合物3的合成(以3a的合成为例)

称取20.50 g(2.2 mmol)溶解于22 mL异丙醇中，完全溶解后加入乙醇胺0.15 g(2.4 mmol)，于90 ℃回流5 h，冷却至室温，减压抽滤，干燥，用异丙醇重结晶得3a。

3a: 白色固体，产率63.5%，m.p.236.4～237.2 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz)δ: 8.33(s, 1H), 7.96(s,J=4.8 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.84(t,J=5.4 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.63(t,J=5.4 Hz, 2H), 3.61(t,J=5.4 Hz, 2H); MS(ESI)m/z: 250.27{[M+H]+}。

3b: 黄色固体，产率52.4%，252.7～253.6 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz)δ: 11.32(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.05(t,J=1.8 Hz, 1 H), 7.79(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.49(d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.46(t,J=7.8 Hz, 1 H), 7.35(s, 1H), 4.03(s, 3H), 4.01(s, 3H); MS(ESI)m/z: 360.35{[M+H]+}。

3c: 浅黄色固体，产率58.9%，247.3～248.7 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz)δ: 12.92(s, 1H), 11.77(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.83(d,J=1.8 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 6.85(d,J=1.8 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.99(s, 3H); MS(ESI)m/z: 272.28{([M+H]+}。

3d: 白色固体，产率……